Artículo de revista
Arginase II Promotes Macrophage Inflammatory Responses Through Mitochondrial Reactive Oxygen Species, Contributing to Insulin Resistance and Atherogenesis
La arginasa II promueve las respuestas inflamatorias de los macrófagos a través de especies de oxígeno reactivo mitocondrial, lo que contribuye a la resistencia a la insulina y la aterogénesis
Registro en:
2047-9980
10.1161/JAHA.112.000992
243RO
23130157
WOS:000326334800018
Autor
Ming, Xiu-Fen
Rajapakse, Angana G.
Yepuri, Gautham
Xiong, Yuyan
Carvas, Joao M.
Ruffieux, Jean
Scerri, Isabelle
Wu, Zongsong
Popp, Katja
Li, Jianhui
Sartori, Claudio
Scherrer, Urs
Kwak, Brenda R.
Montani, Jean-Pierre
Yang, Zhihong
Institución
Resumen
Background-Macrophage-mediated chronic inflammation is mechanistically linked to insulin resistance and atherosclerosis. Although arginase I is considered antiinflammatory, the role of arginase II (Arg-II) in macrophage function remains elusive. This study characterizes the role of Arg-II in macrophage inflammatory responses and its impact on obesity-linked type II diabetes mellitus and atherosclerosis. Methods and Results-In human monocytes, silencing Arg-II decreases the monocytes' adhesion to endothelial cells and their production of proinflammatory mediators stimulated by oxidized low-density lipoprotein or lipopolysaccharides, as evaluated by real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay. Macrophages differentiated from bone marrow cells of Arg-II-deficient (Arg-II-/-) mice express lower levels of lipopolysaccharide-induced proinflammatory mediators than do macrophages of wild-type mice. Importantly, reintroducing Arg-II cDNA into Arg-II-/- macrophages restores the inflammatory responses, with concomitant enhancement of mitochondrial reactive oxygen species. Scavenging of reactive oxygen species by N-acetylcysteine prevents the Arg-II-mediated inflammatory responses. Moreover, high-fat diet-induced infiltration of macrophages in various organs and expression of proinflammatory cytokines in adipose tissue are blunted in Arg-II-/- mice. Accordingly, Arg-II-/- mice reveal lower fasting blood glucose and improved glucose tolerance and insulin sensitivity. Furthermore, apolipoprotein E (ApoE)-deficient mice with Arg-II deficiency (ApoE(-/-)Arg-II-/-) display reduced lesion size with characteristics of stable plaques, such as decreased macrophage inflammation and necrotic core. In vivo adoptive transfer experiments reveal that fewer donor ApoE(-/-)Arg-II-/- than ApoE(-/-)Arg-II+/+ monocytes infiltrate into the plaque of ApoE(-/-)Arg-II+/+ mice. Conversely, recipient ApoE(-/-)Arg-II-/- mice accumulate fewer donor monocytes than do recipient ApoE(-/-)Arg-II+/+ animals. Conclusions-Arg-II promotes macrophage proinflammatory responses through mitochondrial reactive oxygen species, contributing to insulin resistance and atherogenesis. Targeting Arg-II represents a potential therapeutic strategy in type II diabetes mellitus and atherosclerosis. Antecedentes: la inflamación crónica mediada por macrófagos está vinculada mecánicamente a la resistencia a la insulina y la aterosclerosis. Aunque la arginasa I se considera antiinflamatoria, el papel de la arginasa II (Arg-II) en la función de los macrófagos sigue siendo difícil de alcanzar. Este estudio caracteriza el papel de Arg-II en las respuestas inflamatorias de los macrófagos y su impacto en la diabetes mellitus tipo II y la aterosclerosis relacionadas con la obesidad. Métodos y resultados: en monocitos humanos, el silenciamiento de Arg-II disminuye la adhesión de los monocitos a las células endoteliales y su producción de mediadores proinflamatorios estimulados por lipoproteínas de baja densidad oxidadas o lipopolisacáridos, según lo evaluado por la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa en tiempo real y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. Los macrófagos diferenciados de las células de la médula ósea de ratones deficientes en Arg-II (Arg-II-/-) expresan niveles más bajos de mediadores proinflamatorios inducidos por lipopolisacáridos que los macrófagos de ratones de tipo salvaje. Es importante destacar que la reintroducción de ADNc de Arg-II en los macrófagos Arg-II-/- restaura las respuestas inflamatorias, con la mejora concomitante de las especies de oxígeno reactivo mitocondrial. La eliminación de especies reactivas de oxígeno por parte de la N-acetilcisteína previene las respuestas inflamatorias mediadas por Arg-II. Además, la infiltración de macrófagos inducida por una dieta alta en grasas en varios órganos y la expresión de citocinas proinflamatorias en el tejido adiposo se ven atenuadas en ratones Arg-II-/-. En consecuencia, los ratones Arg-II-/- revelan niveles más bajos de glucosa en sangre en ayunas y mejoran la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Además, los ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE) con deficiencia de Arg-II (ApoE(-/-)Arg-II-/-) muestran un tamaño de lesión reducido con características de placas estables, como disminución de la inflamación de macrófagos y núcleo necrótico. Los experimentos de transferencia adoptiva in vivo revelan que menos monocitos donadores ApoE(-/-)Arg-II-/- que ApoE(-/-)Arg-II+/+ se infiltran en la placa de ApoE(-/-)Arg-II+/+ ratones. Por el contrario, los ratones receptores ApoE(-/-)Arg-II-/- acumulan menos monocitos de donantes que los animales receptores ApoE(-/-)Arg-II+/+. Conclusiones-Arg-II promueve respuestas proinflamatorias de macrófagos a través de especies reactivas de oxígeno mitocondriales, lo que contribuye a la resistencia a la insulina y la aterogénesis. Dirigirse a Arg-II representa una posible estrategia terapéutica en la diabetes mellitus tipo II y la aterosclerosis.