Arginase II Promotes Macrophage Inflammatory Responses Through Mitochondrial Reactive Oxygen Species, Contributing to Insulin Resistance and Atherogenesis

La arginasa II promueve las respuestas inflamatorias de los macrófagos a través de especies de oxígeno reactivo mitocondrial, lo que contribuye a la resistencia a la insulina y la aterogénesis

dc.contributorxiu-fen.ming@unifr.ch; zhihong.yang@unifr.ch
dc.contributorSwiss National Science Foundation (SNSF) [310000-120435/1, 310030_141070/1, 310030-12755]; Swiss Heart Foundation; Chinese Scholarship Council
dc.contributorYepuri, Gautham https://orcid.org/0000-0002-6846-0295
dc.contributorCarvas, Joao https://orcid.org/0000-0002-0929-2180
dc.contributorMing, Xiu-Fen https://orcid.org/0000-0002-5848-4496
dc.contributorSartori, Claudio https://orcid.org/0000-0002-8172-3002
dc.creatorMing, Xiu-Fen
dc.creatorRajapakse, Angana G.
dc.creatorYepuri, Gautham
dc.creatorXiong, Yuyan
dc.creatorCarvas, Joao M.
dc.creatorRuffieux, Jean
dc.creatorScerri, Isabelle
dc.creatorWu, Zongsong
dc.creatorPopp, Katja
dc.creatorLi, Jianhui
dc.creatorSartori, Claudio
dc.creatorScherrer, Urs
dc.creatorKwak, Brenda R.
dc.creatorMontani, Jean-Pierre
dc.creatorYang, Zhihong
dc.date2023-04-18T01:54:48Z
dc.date2023-04-18T01:54:48Z
dc.date2012
dc.date.accessioned2023-09-27T20:20:40Z
dc.date.available2023-09-27T20:20:40Z
dc.identifier2047-9980
dc.identifierhttps://repositorio.uta.cl/xmlui/handle/20.500.14396/2725
dc.identifier10.1161/JAHA.112.000992
dc.identifier243RO
dc.identifier23130157
dc.identifierWOS:000326334800018
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8943654
dc.descriptionBackground-Macrophage-mediated chronic inflammation is mechanistically linked to insulin resistance and atherosclerosis. Although arginase I is considered antiinflammatory, the role of arginase II (Arg-II) in macrophage function remains elusive. This study characterizes the role of Arg-II in macrophage inflammatory responses and its impact on obesity-linked type II diabetes mellitus and atherosclerosis. Methods and Results-In human monocytes, silencing Arg-II decreases the monocytes' adhesion to endothelial cells and their production of proinflammatory mediators stimulated by oxidized low-density lipoprotein or lipopolysaccharides, as evaluated by real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay. Macrophages differentiated from bone marrow cells of Arg-II-deficient (Arg-II-/-) mice express lower levels of lipopolysaccharide-induced proinflammatory mediators than do macrophages of wild-type mice. Importantly, reintroducing Arg-II cDNA into Arg-II-/- macrophages restores the inflammatory responses, with concomitant enhancement of mitochondrial reactive oxygen species. Scavenging of reactive oxygen species by N-acetylcysteine prevents the Arg-II-mediated inflammatory responses. Moreover, high-fat diet-induced infiltration of macrophages in various organs and expression of proinflammatory cytokines in adipose tissue are blunted in Arg-II-/- mice. Accordingly, Arg-II-/- mice reveal lower fasting blood glucose and improved glucose tolerance and insulin sensitivity. Furthermore, apolipoprotein E (ApoE)-deficient mice with Arg-II deficiency (ApoE(-/-)Arg-II-/-) display reduced lesion size with characteristics of stable plaques, such as decreased macrophage inflammation and necrotic core. In vivo adoptive transfer experiments reveal that fewer donor ApoE(-/-)Arg-II-/- than ApoE(-/-)Arg-II+/+ monocytes infiltrate into the plaque of ApoE(-/-)Arg-II+/+ mice. Conversely, recipient ApoE(-/-)Arg-II-/- mice accumulate fewer donor monocytes than do recipient ApoE(-/-)Arg-II+/+ animals. Conclusions-Arg-II promotes macrophage proinflammatory responses through mitochondrial reactive oxygen species, contributing to insulin resistance and atherogenesis. Targeting Arg-II represents a potential therapeutic strategy in type II diabetes mellitus and atherosclerosis.
dc.descriptionAntecedentes: la inflamación crónica mediada por macrófagos está vinculada mecánicamente a la resistencia a la insulina y la aterosclerosis. Aunque la arginasa I se considera antiinflamatoria, el papel de la arginasa II (Arg-II) en la función de los macrófagos sigue siendo difícil de alcanzar. Este estudio caracteriza el papel de Arg-II en las respuestas inflamatorias de los macrófagos y su impacto en la diabetes mellitus tipo II y la aterosclerosis relacionadas con la obesidad. Métodos y resultados: en monocitos humanos, el silenciamiento de Arg-II disminuye la adhesión de los monocitos a las células endoteliales y su producción de mediadores proinflamatorios estimulados por lipoproteínas de baja densidad oxidadas o lipopolisacáridos, según lo evaluado por la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa en tiempo real y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. Los macrófagos diferenciados de las células de la médula ósea de ratones deficientes en Arg-II (Arg-II-/-) expresan niveles más bajos de mediadores proinflamatorios inducidos por lipopolisacáridos que los macrófagos de ratones de tipo salvaje. Es importante destacar que la reintroducción de ADNc de Arg-II en los macrófagos Arg-II-/- restaura las respuestas inflamatorias, con la mejora concomitante de las especies de oxígeno reactivo mitocondrial. La eliminación de especies reactivas de oxígeno por parte de la N-acetilcisteína previene las respuestas inflamatorias mediadas por Arg-II. Además, la infiltración de macrófagos inducida por una dieta alta en grasas en varios órganos y la expresión de citocinas proinflamatorias en el tejido adiposo se ven atenuadas en ratones Arg-II-/-. En consecuencia, los ratones Arg-II-/- revelan niveles más bajos de glucosa en sangre en ayunas y mejoran la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Además, los ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE) con deficiencia de Arg-II (ApoE(-/-)Arg-II-/-) muestran un tamaño de lesión reducido con características de placas estables, como disminución de la inflamación de macrófagos y núcleo necrótico. Los experimentos de transferencia adoptiva in vivo revelan que menos monocitos donadores ApoE(-/-)Arg-II-/- que ApoE(-/-)Arg-II+/+ se infiltran en la placa de ApoE(-/-)Arg-II+/+ ratones. Por el contrario, los ratones receptores ApoE(-/-)Arg-II-/- acumulan menos monocitos de donantes que los animales receptores ApoE(-/-)Arg-II+/+. Conclusiones-Arg-II promueve respuestas proinflamatorias de macrófagos a través de especies reactivas de oxígeno mitocondriales, lo que contribuye a la resistencia a la insulina y la aterogénesis. Dirigirse a Arg-II representa una posible estrategia terapéutica en la diabetes mellitus tipo II y la aterosclerosis.
dc.formatapplication/pdf
dc.format18 páginas
dc.languageEnglish
dc.publisherWILEY
dc.relationJournal of The American Heart Association, vol.1 no.4 (2012)
dc.relationhttps://doi.org/10.1161/JAHA.112.000992
dc.rightsGreen Published, gold
dc.rightsAcceso abierto
dc.sourceJournal of The American Heart Association
dc.subjectAtherosclerosis
dc.subjectDiabetes Mellitus, Type 2
dc.subjectInflammation
dc.subjectMacrophages
dc.subjectNitric-Oxide Synthase
dc.subjectDifferential Regulation
dc.subjectPolyamine Synthesis
dc.subjectMurine Macrophages
dc.subjectAtherosclerosis
dc.subjectMonocyte
dc.subjectCells
dc.subjectHypercholesterolemia
dc.subjectReceptor
dc.subjectSystem
dc.subjectAterosclerosis
dc.subjectDiabetes Mellitus, Tipo 2
dc.subjectInflamación
dc.subjectMacrófagos
dc.subjectÓxido Nítrico Sintasa
dc.subjectRegulación Diferencial
dc.subjectSíntesis de Poliaminas
dc.subjectMacrófagos Murinos
dc.subjectAterosclerosis
dc.subjectMonocitos
dc.subjectCélulas
dc.subjectHipercolesterolemia
dc.subjectReceptor
dc.subjectSistema
dc.titleArginase II Promotes Macrophage Inflammatory Responses Through Mitochondrial Reactive Oxygen Species, Contributing to Insulin Resistance and Atherogenesis
dc.titleLa arginasa II promueve las respuestas inflamatorias de los macrófagos a través de especies de oxígeno reactivo mitocondrial, lo que contribuye a la resistencia a la insulina y la aterogénesis
dc.typeArtículo de revista


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