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The role of TNF-α and the Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 LOX-1 in colorectal cancer progression
Función del TNF-α y del receptor de LDL oxidada LOX-1 en la progresión tumoral de Cáncer Colorrectal
Autor
Gonzalez Horta, Eddy Ernesto
Institución
Resumen
Obesity, dyslipidemia and inflammatory bowel diseases are risk factors to
develop colorectal cancer. These conditions have also been related to increased
levels of plasmatic oxidized low-density lipoprotein and to an inflammatory state
with increased levels of proinflammatory cytokines. Current research has
consistently evidenced a significant relationship between obesity-driven
inflammation with CRC development and progression.
The expression levels of the oxidized LDL receptor LOX-1, a widely studied
receptor in atherosclerosis, have been related to cancer progression in prostatic,
gastric, pancreatic and colorectal cancer; however, the mechanisms underlying
oxLDL-induced progression of CRC, and the relationship among pro-inflammatory
markers, oxLDL/LOX-1 and CRC are not completely elucidated. Our results
demonstrate that LOX-1 receptor is expressed in the colorectal cancer cell lines
HCT116 and COLO320. Additionally, we found in microarrays data deposited in
public databases that LOX-1 mRNA is over-expressed in colorectal carcinomas
and adenocarcinomas compared with normal colon tissue. We demonstrate that
treatment of colorectal cell lines with TNF-α and oxLDL augmented LOX-1
expression and that LOX-1 silencing abrogated this effect. Moreover, both cell
lines treated with oxLDL proliferated in a dose-dependent manner. Importantly,
oxLDL stimulated human organoids proliferation and viability also in a dosedependent manner, an effect partly mediated by ROS.
Furthermore, we demonstrated that activation of LOX-1 by oxLDL induced the
expression of angiogenic markers such as MMP2, MMP7, MMP9 and VEGF.
LOX-1 activation by oxLDL also promotes epithelial to mesenchymal transition of
human colorectal cancer cells, characterized by reduced expression of the
epithelial marker E-cadherin and increased expression of mesenchymal markers
such as Vimentin, N-Cadherin, TWIST, ZEB1 and ZEB2. In addition, we
determined that oxLDL promotes invasion and migration of colorectal cancer
cells. Nevertheless, co-treatment of colorectal cancer cells with TNF-α and oxLDL
did not show an additive effect.
Summarizing, our results suggest that LOX-1 activation by oxLDL stimulates
tumor progression of human colorectal cancer cells, through the induction of a
transcription reprogramming of genes involved in angiogenesis, invasion,
migration and cell proliferation. La obesidad, la dislipidemia y las enfermedades inflamatorias del intestino son
factores de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal. Estas afecciones también
se han relacionado con niveles plasmáticos elevados de lipoproteína de baja
densidad oxidada y con un estado inflamatorio con niveles elevados de citoquinas
proinflamatorias. La investigación actual ha demostrado una relación significativa
entre la inflamación provocada por la obesidad y el desarrollo y la progresión del
CCR.
Los niveles de expresión del receptor de LDL oxidada LOX-1, un receptor
ampliamente estudiado en la aterosclerosis, se han relacionado con la progresión
del cáncer en el cáncer prostático, gástrico, pancreático y colorrectal; sin
embargo, los mecanismos que subyacen a la progresión del CCR inducida por la
LDLox y la relación entre los marcadores proinflamatorios, LDLox/LOX-1 y cáncer
colorrectal no están completamente aclarados. Nuestros resultados demuestran
que el receptor LOX-1 se expresa en las líneas celulares de cáncer colorrectal
HCT116 y COLO320. Además, encontramos que el ARNm de LOX-1 está
sobreexpresado en carcinomas colorrectales y adenocarcinomas en
comparación con el tejido de colon normal en microarreglos depositados en
bases de datos públicas. Demostramos que el tratamiento de líneas de células
colorrectales con el TNF-α y la LDLox aumentó la expresión del receptor LOX-1
y que el silenciamiento de LOX-1 anuló este efecto. Además, ambas líneas
celulares tratadas con LDLox proliferaron dependiendo de la dosis empleada.
Además, la LDLox estimuló la proliferación y la viabilidad de organoides humanos
de tejido colónico no transformado también de manera dosis-dependiente, un
efecto parcialmente mediado por ROS.
Además, demostramos que la activación de LOX-1 por la LDLox induce la
expresión de marcadores pro-angiogénicos como MMP2, MMP7, MMP9 y VEGF.
La activación de LOX-1 por la LDLox también promueve la transición epitelial a
mesenquimal de las células de cáncer colorrectal humano, caracterizada por una
expresión reducida del marcador epitelial E-cadherina y una mayor expresión de
marcadores mesenquimales como Vimentina, N-Cadherina, TWIST, ZEB1 y
ZEB2. Además, determinamos que la LDLox promueve la invasión y migración
de células de cáncer colorrectal. Sin embargo, el tratamiento conjunto de las
células de cáncer colorrectal con TNF-α y LDLox no mostró un efecto aditivo.
En resumen, nuestros resultados sugieren que la activación de LOX-1 por la
LDLox estimula la progresión tumoral de las células de cáncer colorrectal
humano, mediante la inducción de una reprogramación de la transcripción de
genes implicados en la angiogénesis, invasión, migración y proliferación celular.