The role of TNF-α and the Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 LOX-1 in colorectal cancer progression

Función del TNF-α y del receptor de LDL oxidada LOX-1 en la progresión tumoral de Cáncer Colorrectal

dc.contributorToledo-Alonso, Jorge Roberto
dc.contributorUNIVERSIDAD DE CONCEPCION
dc.creatorGonzalez Horta, Eddy Ernesto
dc.date2021-06-24T19:30:56Z
dc.date2022-08-23T04:13:21Z
dc.date2021-06-24T19:30:56Z
dc.date2022-08-23T04:13:21Z
dc.date2021
dc.date.accessioned2023-08-22T03:03:10Z
dc.date.available2023-08-22T03:03:10Z
dc.identifier63140025
dc.identifierhttps://hdl.handle.net/10533/249930
dc.identifier.urihttps://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8313179
dc.descriptionObesity, dyslipidemia and inflammatory bowel diseases are risk factors to develop colorectal cancer. These conditions have also been related to increased levels of plasmatic oxidized low-density lipoprotein and to an inflammatory state with increased levels of proinflammatory cytokines. Current research has consistently evidenced a significant relationship between obesity-driven inflammation with CRC development and progression. The expression levels of the oxidized LDL receptor LOX-1, a widely studied receptor in atherosclerosis, have been related to cancer progression in prostatic, gastric, pancreatic and colorectal cancer; however, the mechanisms underlying oxLDL-induced progression of CRC, and the relationship among pro-inflammatory markers, oxLDL/LOX-1 and CRC are not completely elucidated. Our results demonstrate that LOX-1 receptor is expressed in the colorectal cancer cell lines HCT116 and COLO320. Additionally, we found in microarrays data deposited in public databases that LOX-1 mRNA is over-expressed in colorectal carcinomas and adenocarcinomas compared with normal colon tissue. We demonstrate that treatment of colorectal cell lines with TNF-α and oxLDL augmented LOX-1 expression and that LOX-1 silencing abrogated this effect. Moreover, both cell lines treated with oxLDL proliferated in a dose-dependent manner. Importantly, oxLDL stimulated human organoids proliferation and viability also in a dosedependent manner, an effect partly mediated by ROS. Furthermore, we demonstrated that activation of LOX-1 by oxLDL induced the expression of angiogenic markers such as MMP2, MMP7, MMP9 and VEGF. LOX-1 activation by oxLDL also promotes epithelial to mesenchymal transition of human colorectal cancer cells, characterized by reduced expression of the epithelial marker E-cadherin and increased expression of mesenchymal markers such as Vimentin, N-Cadherin, TWIST, ZEB1 and ZEB2. In addition, we determined that oxLDL promotes invasion and migration of colorectal cancer cells. Nevertheless, co-treatment of colorectal cancer cells with TNF-α and oxLDL did not show an additive effect. Summarizing, our results suggest that LOX-1 activation by oxLDL stimulates tumor progression of human colorectal cancer cells, through the induction of a transcription reprogramming of genes involved in angiogenesis, invasion, migration and cell proliferation.
dc.descriptionLa obesidad, la dislipidemia y las enfermedades inflamatorias del intestino son factores de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal. Estas afecciones también se han relacionado con niveles plasmáticos elevados de lipoproteína de baja densidad oxidada y con un estado inflamatorio con niveles elevados de citoquinas proinflamatorias. La investigación actual ha demostrado una relación significativa entre la inflamación provocada por la obesidad y el desarrollo y la progresión del CCR. Los niveles de expresión del receptor de LDL oxidada LOX-1, un receptor ampliamente estudiado en la aterosclerosis, se han relacionado con la progresión del cáncer en el cáncer prostático, gástrico, pancreático y colorrectal; sin embargo, los mecanismos que subyacen a la progresión del CCR inducida por la LDLox y la relación entre los marcadores proinflamatorios, LDLox/LOX-1 y cáncer colorrectal no están completamente aclarados. Nuestros resultados demuestran que el receptor LOX-1 se expresa en las líneas celulares de cáncer colorrectal HCT116 y COLO320. Además, encontramos que el ARNm de LOX-1 está sobreexpresado en carcinomas colorrectales y adenocarcinomas en comparación con el tejido de colon normal en microarreglos depositados en bases de datos públicas. Demostramos que el tratamiento de líneas de células colorrectales con el TNF-α y la LDLox aumentó la expresión del receptor LOX-1 y que el silenciamiento de LOX-1 anuló este efecto. Además, ambas líneas celulares tratadas con LDLox proliferaron dependiendo de la dosis empleada. Además, la LDLox estimuló la proliferación y la viabilidad de organoides humanos de tejido colónico no transformado también de manera dosis-dependiente, un efecto parcialmente mediado por ROS. Además, demostramos que la activación de LOX-1 por la LDLox induce la expresión de marcadores pro-angiogénicos como MMP2, MMP7, MMP9 y VEGF. La activación de LOX-1 por la LDLox también promueve la transición epitelial a mesenquimal de las células de cáncer colorrectal humano, caracterizada por una expresión reducida del marcador epitelial E-cadherina y una mayor expresión de marcadores mesenquimales como Vimentina, N-Cadherina, TWIST, ZEB1 y ZEB2. Además, determinamos que la LDLox promueve la invasión y migración de células de cáncer colorrectal. Sin embargo, el tratamiento conjunto de las células de cáncer colorrectal con TNF-α y LDLox no mostró un efecto aditivo. En resumen, nuestros resultados sugieren que la activación de LOX-1 por la LDLox estimula la progresión tumoral de las células de cáncer colorrectal humano, mediante la inducción de una reprogramación de la transcripción de genes implicados en la angiogénesis, invasión, migración y proliferación celular.
dc.formatapplication/pdf
dc.relationinstname: Conicyt
dc.relationreponame: Repositorio Digital RI2.0
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement//63140025
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement//Bec
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement//BECA NACIONAl
dc.relationinfo:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488
dc.relationhttp://repositorio.udec.cl/jspui/handle/11594/6485
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rightshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/
dc.subjectMedicina y Ciencias de la Salud
dc.titleThe role of TNF-α and the Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 LOX-1 in colorectal cancer progression
dc.titleFunción del TNF-α y del receptor de LDL oxidada LOX-1 en la progresión tumoral de Cáncer Colorrectal
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.typeTesis


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