Evaluación de la participación de la Colecistocinina a nivel periférico en la conducta dolorosa en ratas diabéticas y no diabéticas

Abstract

RESUMEN: Se evaluó el efecto de la colecistocinina (CCK) como pronociceptivo y anti-opioide a nivel periférico en ratas diabéticas (inducidas con estreptozotocina; STZ) y no diabéticas, utilizando el modelo de la formalina. Se observó una conducta dolorosa mayor en las ratas diabéticas con respecto a las no diabéticas en la segunda fase de la prueba de formalina (0.5% y 1%). La inyección periférica local de CCK (0.1-100 µg/pata) aumentó significativamente la conducta dolorosa en ratas diabéticas con formalina al 0.5%, pero no la modificó en ratas no diabéticas. Además, la administración periférica local del antagonista no selectivo de CCK (proglumide; 0.1-100 µg/pata), el antagonista selectivo CCK1 (lorglumide; 0.1-100 µg/pata) y el antagonista selectivo de CCK2 (CR-2945; 0.1-100 µg/pata) redujo la conducta nociceptiva en ratas diabéticas con formalina al 0.5%. Se observó que el CR-2945 fue el antagonista más efectivo para disminuir la conducta dolorosa. En ratas no diabéticas no se observó efecto pronociceptivo por la administración de CCK, ni antinociceptivo con proglumide, lorglumide y CR-2945. Por otra parte, el efecto antinociceptivo de morfina está disminuido en ratas diabéticas. La administración periférica local de CCK disminuyó el efecto antinociceptivo de morfina en ratas diabéticas y no diabéticas. Además, el proglumide aumentó el efecto antinociceptivo de morfina en ratas diabéticas y no diabéticas. Los resultados obtenidos sugieren que la hiperalgesia diabética se podría deber a la liberación periférica de CCK y principalmente a la activación del receptor CCK2. Los datos indican que la disminución del efecto de morfina local en ratas diabéticas se puede revertir por la administración de un antagonista del receptor CCK, lo que podría ser de utilidad en el tratamiento del dolor en humanos con hiperalgesia diabética.

ABSTRACT: The effect of cholecystokinin (CCK) as a pro-nociceptive and an anti-opioid at peripheral level was evaluated in diabetic (rendered with streptozotocin; STZ) and non-diabetic rats using the formalin test. Formalin (0.5% and 1%) displayed a greater flinching behavior during second phase in diabetic compared to non-diabetic rats. However, the local peripheral administration of CCK (0.1-100 µg/paw) increased formalin-induced nociception in diabetic but not in non-diabetic rats. Furthermore, the local peripheral administration of the non-selective CCK receptor antagonist (proglumide; 0.1-100 µg/paw), the selective CCK1 receptor antagonist (lorglumide; 0.1-100 µg/paw) and the selective CCK2 receptor antagonist (CR-2945; 0.1-100 µg/paw) reduced nociceptive behavior in diabetic rats with formalin 0.5%. It was observed that CR-2945 had more effect to diminish flinching behavior. Local peripheral administration of CCK did not have pro-nociceptive effect and administration of proglumide, lorglumide and CR-2945 did not have anti-nociceptive effect in non-diabetic rats. The anti-nociceptive effect of morphine was diminished in the diabetic rats. Local peripheral administration of the CCK reduced the anti-nociceptive effect of morphine in diabetic and non-diabetic rats. In addition, the proglumide increased the anti-nociceptive effect of morphine in diabetic and non-diabetic rats. The results suggest that diabetes induced-hyperalgesia, could be due to local peripheral release of CCK and mainly, to the activation of CCK2 receptor. Data from this study suggest that the decrease of peripheral anti-nociceptive effect of morphine in diabetic rats could be reverted by the administration of CCK receptor antagonist; this could be useful in the treatment of pain associated to diabetic hyperalgesia.