Background: Psychological distress is prevalent among medical students, with a higher incidence observed among female students. This period is characterized by lifestyle changes resulting from the academic demands associated with medical training, which can adversely affect academic performance. Objective: The objective of this study was to examine the differences among first-year medical students at UNAM School of Medicine with psychological distress and its correlation with academic performance. Method: Descriptive, observational, and cross-sectional study. The sample consisted of 356 first-year medical students. Psychological discomfort was measured with the General Health Questionnaire (CGS-12). The dependent variable was the academic performance, which was obtained with the average of the grades obtained in midterm exams from de basic sciences courses. Results: Among the students, 53.9% reported experiencing psychological distress, with women accounting for 70% of this group. Significant differences were found when comparing the average grades of medical students with psychological distress. Conclusions: It is necessary to implement specific interventions with cognitive-behavioral and/or behavioral-contextual approaches that favor the development of self-efficacy among students with psychological distress, given that in the last decade a higher percentage of women has been observed in undergraduate enrollment of medical school. Likewise, contribute to a better academic performance and reduce the school dropout risk; in addition to promoting their mental and physical well-being.  Introducción: El malestar psicológico es frecuente entre el alumnado de medicina, con mayor porcentaje en las mujeres. En el primer año de la licenciatura los/las estudiantes experimentan cambios en su estilo de vida debido a las demandas académicas propias de la formación médica, lo cual puede tener un impacto negativo en su rendimiento académico. Objetivo: Analizar las diferencias entre las y los estudiantes de primer año de medicina de la Facultad de Medicina de la UNAM con malestar psicológico y su relación con el rendimiento académico. Método: Estudio descriptivo, observacional y de corte transversal. La muestra fue de 356 alumnos/as de primer año de medicina. El malestar psicológico se midió con el Cuestionario General de Salud (CGS-12). La variable dependiente fue el rendimiento académico, que se obtuvo con el promedio de las calificaciones del segundo examen departamental de las asignaturas de ciencias básicas. Resultados: El 53.9% del alumnado presentó malestar psicológico, 70% de ellos corresponde a las mujeres. Se encontraron diferencias significativas entre el promedio de las calificaciones de las y los estudiantes de medicina con malestar psicológico. Conclusiones: Es necesario implementar intervenciones específicas con enfoques cognitivo-conductual y/o conductual-contextual que favorezcan el desarrollo de la autoeficacia entre las estudiantes con malestar psicológico, dado que en la última década se ha observado un mayor porcentaje de mujeres en la matrícula total de la licenciatura de médico cirujano. Asimismo, se debe coadyuvar en un mejor rendimiento académico y reducir el riesgo de deserción escolar, además de fomentar su bienestar mental y físico.