The poisoning caused by exposure to organophosphate (OFS) have become a global health problem and the use of standard clinical drugs still can not be fully effective against toxicity induced by most of these compounds. In this case, clinical treatment against OPs poisoning involves the use of atropine and oximes in which oximes have the role of reversing the inhibition of acetylcholinesterase (AChE), the main mechanism of toxic action of OPs. In addition, exposure to OPs is being linked to emotional disorders, such as depression. Thus, the aim of our study was to investigate the toxicological profile of novel oxime and isatin (PHBO, Cl-HIN, Cl-OXHS) and its effects on exposure to malathion. The LC50 of the Cl-HIN and Cl-OXHS compounds were calculated to be greater than 1000 μM while the LC50 of the PHBO was 38 μM in Artemia salina. Our results in this animal model indicate that the Cl-HIN oxime is the most promising molecule among the compounds tested, as it protects Artemia salina from death and inhibition of AChE induced by malathion. The HIN-Cl showed low toxicity in rats, with a similar safety oximes used in the clinic. In addition, Cl-HIN protected the inhibition of cholinesterase activity (AChE and BChE) in rats exposed to malathion. Considering the potential behavioral disturbance caused by malathion, rats exposed to malathion (250mg/kg, i.p) presented a depressive-like behavior and a single Cl-HIN dose (50mg/kg, orally) prevented the increase of the time of immobility in forced swimming and decreased gooming behavior indicative of depressive-like behavior caused by malathion intoxication in rats. BDNF levels were decreased in the prefrontal cortex on exposure to malathion and these were increased with Cl-HIN treatment at the control levels. Thus, it can be inferred that the protection of AChE inhibition and the decrease of BDNF levels are the mechanisms by which Cl-HIN exerts its beneficial effects. These results demonstrated that Cl-HIN was the most promising molecule with low toxicity in both rodent models and proved to be a potential therapeutic agent with antidepressant and neuroprotective properties providing promising results for effective and alternative treatments for OFs poisoning.O envenenamento causado pela exposição a organofosforados (OFs) têm se tornado um problema de saúde mundial e o uso de medicamentos clínicos padrões ainda não conseguem ser totalmente eficaz contra a toxicidade induzida pela maioria destes compostos. Neste caso, o tratamento clínico envolve o uso de atropina e oximas, essa última tem o papel de reverter a inibição da acetilcolinesterase (AChE), o principal mecanismo de ação tóxica dos OFs. Além disso, a exposição aos OFs está sendo relacionada à distúrbios emocionais, como a depressão. Desta forma, o objetivo do nosso estudo foi investigar o perfil toxicológico de novos derivados de oxima e isatinas (PHBO, Cl-HIN, Cl-OXHS) e seus efeitos sob a exposição ao OF malation. As CL50 dos compostos Cl-HIN e Cl-OXHS foram calculadas superiores a 1000 μM enquanto a CL50 da PHBO foi de 38 μM em Artemia salina. Nossos resultados neste modelo animal, indicam que a oxima Cl-HIN é a molécula mais promissora entre os compostos testados, uma vez que protege as Artemia salina da morte e da inibição da AChE induzida pelo malation. A Cl-HIN apresentou baixa toxicidade em ratos, apresentando uma segurança semelhante às oximas usadas na clínica. Além disso, a Cl-HIN protegeu a atividade das colinesterases (AChE e BChE) da inibição causada pelo malation nos ratos. Considerando o potencial distúrbio comportamental causado pelo malation, os ratos expostos ao malation (250 mg/kg, i.p.) apresentaram um comportamento tipo depressivo e uma única dose Cl-HIN (50 mg/kg, oral) preveniu o aumento do tempo de imobilidade no nado forçado e a diminuição do comportamento de limpeza, indicativos de comportamento tipo depressivo, causados pela intoxicação ao malation nos ratos. Os níveis de BDNF foram diminuídos no córtex pré-frontal dos animais expostos ao malation e estes foram aumentados com o tratamento com Cl- HIN aos níveis do controle. Assim, é possível inferir que a proteção da inibição da AChE e o aumento dos níveis de BDNF são os mecanismos pelos quais a Cl-HIN exerce seus efeitos benéficos. Nossos resultados demonstraram que a Cl-HIN foi a molécula mais promissora apresentando baixa toxicidade em ambos modelos utilizados e em roedores demonstrou ser um potencial agente terapêutico com propriedades antidepressivas e neuroprotetoras fornecendo resultados promissores para tratamentos eficazes e alternativos ao envenenamento por OFs.