Tese
Avaliação da atividade dos canais para sódio dependentes de voltagem dos neurônios do gânglio da raiz dorsal na dor em modelagem computacional
Assessment of voltage-dependent sodium channel activity of dorsal root ganglion neurons in pain in computer modeling
Registro en:
SILVA, Kelly Coutinho da. Avaliação da atividade dos canais para sódio dependentes de voltagem dos neurônios do gânglio da raiz dorsal na dor em modelagem computacional. 2022. 97 f. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) – Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, 2022.
Autor
Silva, Kelly Coutinho da
Institución
Resumen
The ability to detect noxious stimuli is essential for an organism’s survival and well-being. Pain information
is generated through activation of nociceptors, which are receptors located in the periphery. These nociceptors are the most distal part of the primary afferent neurons and correspond to the narrowest portions
of the fibers that carry messages originating after a noxious stimulus. Primary afferent neurons synapse
with second-order neurons in the dorsal horn of the spinal cord. Several studies report the importance of
voltage-gated sodium channels for the excitability of these peripheral cells and the transmission of pain
signals. Some of these researches have used new technologies such as computational modeling to anticipate
results that will be later tested in vitro or in vivo. Therefore, this study aimed to evaluate the participation
of voltage-dependent sodium channels in dorsal root ganglion cells in pain using conductance-based
computational neuron models. To evaluate the action of these channels in small and large cells of the dorsal
root ganglion, parameters such as rheobase, chronaxis, input resistance, characteristic time τ , interval
between action potentials, firing rate, amplitude of action potentials and action potential width. The results
of the work showed that the presence of the N av1.1 subtype in the cell promotes a reduction of the input
resistance and of the characteristic time and its absence promotes anticipation of the generation of the
action potential and in the cells of smaller caliber favoring the formation of high frequency shots with the
increase in the applied stimulus, the absence of N av1.2 in the large-caliber cells anticipated the formation
of action potential and in the small-caliber cell, it increased the time for the membrane to return to rest,
in addition to reducing the amplitude of the shots. The N av1.3 channel promoted a significant increase
in the firing amplitude and the removal of this channel from the large-caliber cell caused an increase in
the time to return to rest, whereas in the small-caliber cells, this removal facilitated the formation of
high-frequency firings, but with potentials with smaller amplitudes. The N av1.6 isoform was the one that
promoted changes in most of the parameters evaluated, after subtraction of the neuron channel there was
an increase in rheobase, potential width, trigger amplitude, reduction of chronaxie, input resistance, time
characteristic and for all cell sizes favored the formation of high frequency shots. The removal of subtypes
N av1.7, N av1.8 and N av1.9 facilitated the occurrence of high frequency potentials. It can be seen that
voltage-gated sodium channels play an important role in activating the membrane of dorsal root ganglion
cells and that some channels are specifically related to cell excitability and the amplitude of firing, which
directly influence the transmission of stimuli between the periphery and secondary neurons for further
processing of pain in the central nervous system. A capacidade de detectar estímulos nocivos é essencial para a sobrevivência e o bem-estar de um organismo.
A informação da dor é gerada através da ativação dos nociceptores, os quais são receptores localizados na
periferia. Esses nociceptores são a parte mais distal dos neurônios aferentes primários e correspondem as
porções mais estreitas das fibras que levam as mensagens originadas após um estímulo nocivo. Os neurônios
aferentes primários fazem sinapses com os neurônios de segunda ordem no corno dorsal da medula espinal.
Vários estudos relatam a importância de canais para sódio dependentes de voltagem para a excitabilidade
dessas células periféricas e a transmissão dos sinais de dor. Algumas dessas pesquisas têm utilizado novas
tecnologias como modelagem computacional para antecipar resultados que serão posteriormente testados
in vitro ou in vivo. Diante disso, esse estudo teve como objetivo avaliar a participação de canais para sódio
dependentes de voltagem de células do gânglio da raiz dorsal na dor utilizando modelos computacionais
de neurônios baseados em condutâncias. Para avaliar a ação desses canais em células de pequeno e grande
calibre do gânglio da raiz dorsal foram utilizados parâmetros como a reobase, cronaxie, resistência de
entrada, tempo caraterístico τ , intervalo entre potenciais de ação, taxa de disparo, amplitude dos potenciais
de ação e largura do potencial de ação. Os resultados do trabalho mostraram que a presença do subtipo
N av1.1 na célula promove redução da resistência de entrada e do tempo característico e sua ausência
promove antecipação da geração do potencial de ação e nas células de menor calibre favorecimento a
formação de disparos de alta frequência com o aumento do estímulo aplicado, a ausência de N av1.2
nas células de grande calibre antecipou a formação de potencial de ação e na célula de pequeno calibre
aumentou o tempo para retorno ao repouso da membrana, além de reduzir a amplitude dos disparos. O
canal N av1.3 promoveu importante aumento na amplitude do disparo e a retirada desse canal da célula
de grande calibre causou aumento do tempo para retorno ao repouso, já nas células de pequeno calibre
esta retirada gerou a facilitação da formação de disparos de alta frequência, porém com potenciais com
menores amplitudes. A isoforma N av1.6 foi a que promoveu alterações na maior parte dos parâmetros
avaliados, após a subtração do canal do neurônio houve elevação da reobase, da largura do potencial,
da amplitude do disparo, redução da cronaxie, da resistência de entrada, do tempo característico e para
todos os tamanhos celulares favoreceu a formação de disparos de alta frequência. A retirada dos subtipos
N av1.7, N av1.8 e N av1.9 facilitou a ocorrência de potenciais de alta frequência. Percebe-se que os canais
para sódio dependentes de voltagem possuem importante função na ativação da membrana das células do
gânglio da raiz dorsal e que alguns canais estão especificamente relacionados a excitabilidade celular e a
amplitude dos disparos, os quais influenciam diretamente na transmissão de estímulos entre a periferia e
neurônios secundários para posterior processamento da dor no sistema nervoso central. São Cristóvão