(1) Background: Migration causes effects on the people who migrate and on the societies that receive them, which can be positive or negative, depending on the characteristics of the interaction. One negative effect is the emergence of mental health disorders associated with the presence of discrimination, a relationship for which there is abundant evidence, although there is less research on factors that may alter this effect. (2) Objective: To evaluate the possible mediating role of optimism and intolerance to uncertainty in the relationship between discrimination and mental health. (3) Method: Nine hundred and nineteen adult Colombian migrants residing in Chile, 49.5% were men and 50.5% women, ages from 18 to 65 years, were evaluated. The Discrimination Experience Scale, BDI-IA Inventory, BAI, LOT-R and the Intolerance to Uncertainty Scale were applied. The effects were estimated using structural equation modeling. (4) Results: A mediating effect of both dispositional optimism and intolerance to uncertainty on the relationship between discrimination and mental symptomatology was observed. (5) Conclusions: The impact on individual suffering and the social cost of mental health problems require investigating variables on the relationship between discrimination and mental health, including mediators of this relationship, which turn out to be central elements in the development of future strategies for the reduction of anxiety and depression symptoms.(1) Antecedentes: La migración provoca efectos en las personas que migran y en las sociedades que las reciben, que pueden ser positivos o negativos, según las características de la interacción. Un efecto negativo es la aparición de trastornos de salud mental asociados a la presencia de discriminación, relación de la que existe abundante evidencia, aunque hay menos investigación sobre los factores que pueden alterar este efecto. (2) Objetivo: Evaluar el posible papel mediador del optimismo y la intolerancia a la incertidumbre en la relación entre discriminación y salud mental. (3) Método: Se evaluaron 919 migrantes colombianos adultos residentes en Chile, 49,5% hombres y 50,5% mujeres, con edades entre 18 y 65 años. Se aplicó la Escala de Experiencia de Discriminación, Inventario BDI-IA, BAI, LOT-R y la Escala de Intolerancia a la Incertidumbre. Los efectos se estimaron utilizando modelos de ecuaciones estructurales. (4) Resultados: Se observó un efecto mediador tanto del optimismo disposicional como de la intolerancia a la incertidumbre sobre la relación entre discriminación y sintomatología mental. (5) Conclusiones: El impacto en el sufrimiento individual y el costo social de los problemas de salud mental requieren investigar variables sobre la relación entre discriminación y salud mental, incluyendo mediadores de esta relación, que resultan ser elementos centrales en el desarrollo de futuras estrategias de la reducción de los síntomas de ansiedad y depresión.