A chronic high-fat diet (HFD) produces obesity, leading to pathological consequences in the liver and skeletal muscle. The fat in the liver leads to accumulation of a large number of intrahepatic lipid droplets (LD), which are susceptible to oxidation. Obesity also affects skeletal muscle, increasing LD and producing insulin signaling impairment. Physalis peruviana L. (PP) (Solanaceae) is rich in peruvioses and has high antioxidant activity. We assessed the ability of PP to enhance insulin-dependent glucose uptake in skeletal muscle and the capacity to prevent both inflammation and lipoperoxidation in the liver of diet-induced obese mice. Male C57BL/6J mice were divided into groups and fed for eight weeks: control diet (C; 10% fat, 20% protein, 70% carbohydrates); C + PP (300 mg/kg/day); HFD (60% fat, 20% protein, 20% carbohydrates); and HFD + PP. Results suggest that PP reduces the intracellular lipoperoxidation level and the size of LD in both isolated hepatocytes and skeletal muscle fibers. PP also promotes insulin-dependent skeletal muscle glucose uptake. In conclusion, daily consumption of 300 mg/kg of fresh pulp of PP could be a novel strategy to prevent the hepatic lipoperoxidation and insulin resistance induced by obesity.Una dieta rica en grasas crónica (HFD) produce obesidad, lo que lleva a consecuencias patológicas en el hígado y el músculo esquelético. La grasa en el hígado conduce a la acumulación de una gran cantidad de gotas de lípidos intrahepáticos (LD), que son susceptibles de oxidación. La obesidad también afecta al músculo esquelético, aumentando la LD y produciendo un deterioro de la señalización de la insulina. Physalis peruviana L. (PP) (Solanaceae) es rica en peruviosas y tiene alta actividad antioxidante. Evaluamos la capacidad de PP para mejorar la absorción de glucosa dependiente de insulina en el músculo esquelético y la capacidad para prevenir tanto la inflamación como la lipoperoxidación en el hígado de ratones obesos inducidos por dieta. Ratones macho C57BL/6J se dividieron en grupos y se alimentaron durante ocho semanas: dieta de control (C; 10% de grasa, 20% de proteína, 70% de carbohidratos); C + PP (300 mg/kg/día); HFD (60% grasa, 20% proteína, 20% carbohidratos); y DFH + PP. Los resultados sugieren que PP reduce el nivel de lipoperoxidación intracelular y el tamaño de LD tanto en hepatocitos aislados como en fibras musculares esqueléticas. PP también promueve la captación de glucosa del músculo esquelético dependiente de insulina. En conclusión, el consumo diario de 300 mg/kg de pulpa fresca de PP podría ser una estrategia novedosa para prevenir la lipoperoxidación hepática y la resistencia a la insulina inducida por la obesidad.