Substance use is a risk behavior that has been associated with adverse mental health outcomes in adolescence. The aim of this study was to determine the relation between behavioral problems, emotional problems, and substance use as well as the mediating role of contextual problems and sensation seeking in this relation. A cross-sectional study of 2277 adolescents from Northern Chile was conducted. The System for the Evaluation of Children and Adolescents (SENA) was used to assess substance use, contextual problems, sensation seeking, and emotional and behavioral problems. Through a mediational model, it was observed that substance use has a positive indirect effect on emotional and behavioral problems when both contextual problems and sensation seeking act as mediating variables. An indirect effect of substance use on contextual problems with sensation seeking as a mediator was also observed. The results suggests that context and sensation seeking are a relevant source of information in understanding adolescents and their propensity to use drugs. Interventions based on addressing contextual problems (problems with school, peers, and family) and enhancing personal resources should be implemented in order to reduce substance use in adolescents as well as the consequences it can generate in the short, medium, and long term.El uso de sustancias es un comportamiento de riesgo que se ha asociado con resultados adversos de salud mental en la adolescencia. El objetivo de este estudio fue determinar la relación entre los problemas de conducta, los problemas emocionales y el consumo de sustancias, así como el papel mediador de los problemas contextuales y la búsqueda de sensaciones en esta relación. Se realizó un estudio transversal de 2277 adolescentes del norte de Chile. Se utilizó el Sistema de Evaluación de la Niñez y la Adolescencia (SENA) para evaluar el consumo de sustancias, los problemas contextuales, la búsqueda de sensaciones y los problemas emocionales y conductuales. A través de un modelo mediacional se observó que el consumo de sustancias tiene un efecto indirecto positivo sobre los problemas emocionales y conductuales cuando tanto los problemas contextuales como la búsqueda de sensaciones actúan como variables mediadoras. También se observó un efecto indirecto del consumo de sustancias sobre los problemas contextuales con la búsqueda de sensaciones como mediador. Los resultados sugieren que el contexto y la búsqueda de sensaciones son una fuente de información relevante para comprender a los adolescentes y su propensión a consumir drogas. Se deben implementar intervenciones basadas en el abordaje de los problemas contextuales (problemas con la escuela, los pares y la familia) y la potenciación de los recursos personales para reducir el consumo de sustancias en los adolescentes y las consecuencias que puede generar a corto, mediano y largo plazo.