Dynamic active site modeling for efficient drug design of human acetylcholinesterase inhibitors: an approach based on pharmacophore modeling and experimental data

Abstract

El aumento en la esperanza de vida de la población mundial ha impulsado el descubrimiento de nuevas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer (EA). Esto ha llevado a la comunidad científica a desarrollar estrategias efectivas de detección, prevención y tratamiento. Una de las enzimas involucradas en la patogénesis de esta enfermedad es la acetilcolinesterasa (AChE). Hasta la fecha, no se ha llevado a cabo una comprensión en profundidad de la dinámica de los sitios farmacóforicos proteína-ligando para diversas familias de compuestos inhibidores. En este estudio, hemos desarrollado un protocolo en cascada in-silico que busca llenar este vacío de conocimiento empleando varios métodos de Mecánica Molecular (MM). Se elaboraron un conjunto de modelos de farmacóforo basados en ligandos y en complejos para 9 familias de compuestos. Los modelos de farmacóforo basados en complejos se combinaron con el uso del operador lógico OR para generar 9 ensambles de modelos de farmacóforo. Estos ensambles contienen interacciones proteína-ligando cruciales, como pi-catión de Trp-86, y varias interacciones pi-pi con los residuos Tyr-341, Tyr-337, Tyr-124, y Tyr-72. Interesantemente, los 9 ensambles y modelos basados en ligando funcionaron de manera correcta exhibiendo valores de ROC-AUC mayores a 0.7. Los hallazgos proporcionados en este manuscrito tienen el potencial de ser útiles en campañas de cribado virtual para respaldar el diseño y descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos contra la enzima acetilcolinesterasa u otros objetivos enzimáticos.

The increase in life expectancy of the world's population has led to the discovery of new age-related diseases such as Alzheimer's disease (AD). This has motivated the scientific community to develop effective strategies for detection, prevention, and treatment. One of the enzymes involved in the pathogenesis of this disease is acetylcholinesterase (AChE). However, an in-depth understanding of the dynamics of protein-ligand pharmacophore sites for various families of inhibitory compounds has not been achieved to date. To fill this knowledge gap, we developed a cascade in-silico protocol that utilizes multiple Molecular Mechanics (MM) methods. A set of ligand-based and complex-based pharmacophore models was developed for nine inhibitor families. Complex-based pharmacophore models were combined using the OR logical operator to generate nine complex-based pharmacophore model ensembles. These ensembles contain crucial protein-ligand interactions, such as pi-cation with Trp-86, and several pi-pi interactions with residues Tyr-341, Tyr-337, Tyr-124, and Tyr-72. Interestingly, all nine ensembles and ligand-based models functioned correctly, exhibiting ROC-AUC values greater than 0.7. The findings presented in this study have the potential to support the design and discovery of new therapeutic agents against acetylcholinesterase enzyme or other enzyme targets using virtual screening (VS) campaigns.