TCC(graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Biologia.O colesterol desempenha um papel primordial na comunicação e sinalização celular no sistema nervoso central (SNC). Embora o cérebro seja o órgão mais rico em colesterol, a síntese de colesterol cerebral ocorre de maneira independente da periferia, sendo os astrócitos as células majoritariamente responsáveis por esta produção. O colesterol secretado pelos astrócitos é internalizado pelos neurônios através do receptor de lipoproteína de baixa densidade (do inglês – low-density lipoprotein- LDL), assim como acontece a internalização da LDL nas demais células do corpo. Entretanto, alguns distúrbios metabólicos são caracterizados por defeitos no gene que codifica o receptor LDL (LDLr), como é o caso da hipercolesterolemia familiar (HF), onde é observada a perda da função do LDLr e o consequente aumento das concentrações sanguínea de colesterol. Para o estudo pré-clínico da HF, tem sido utilizado, dentre outros modelos, camundongos com deleção gênica do LDLr (LDLr-/-), que apresentam um aumento de 3 a 6 vezes nos níveis de colesterol, além de mimetizarem o perfil genético e de lipoproteínas presentes na doença humana. Classicamente, a HF está relacionada ao surgimento precoce de doenças cardiovasculares, entretanto, nos últimos anos, vêm sendo demonstrado que os pacientes acometidos pela HF apresentam também prejuízos cognitivos, porém a relação com os transtornos de humor e ansiedade ainda é controversa. Trabalhos prévios já demonstraram que a dieta hiperlipídica e o consequente aumento do colesterol podem levar ao comportamento do tipo-ansioso em camundongos, enquanto estudos clínicos evidenciaram o aumento dos níveis de colesterol em pacientes com transtornos de ansiedade. Já foi demonstrado que os camundongos LDLr-/- apresentam um aumento nos comportamentos do tipo-depressivo e anedônico, porém, permanecem pouco investigados comportamentos sociais e relacionados à ansiedade nesses animais, ainda mais quando comparando machos e fêmeas. Recentemente, foi demonstrado um aumento na atividade da enzima MAO-A (responsável pela metabolização de monoaminas) no hipocampo dos animais LDLr-/-, sendo em humanos, macacos e camundongos, que apresentam uma redução na atividade desta enzima, é observada uma redução no comportamento social proativo. No presente estudo, utilizando testes comportamentais e bioquímicos, foram investigadas possíveis alterações no comportamento social e do tipo ansioso em camundongos LDLr-/- machos e fêmeas, bem como nos níveis séricos de corticosterona. Foi observada uma redução nos comportamentos do tipo-ansioso nos animais LDLr-/-, principalmente nas fêmeas, nos testes do labirinto em cruz elevado e de enterrar esferas. As fêmeas LDLr-/- também apresentaram um fenótipo de hiperlocomoção no teste de discriminação olfatória, teste do labirinto em cruz elevado, teste do campo aberto, teste da sociabilidade no campo aberto e teste das três câmaras. Foi evidenciado um aumento no comportamento social dos camundongos LDLr-/- (ambos os sexos) no teste de sociabilidade no campo aberto, enquanto no teste das 3 câmaras somente os machos LDLr-/- foram mais sociáveis. As análises bioquímicas confirmaram o perfil hipercolesterolêmico dos animais LDLr-/-, entretanto, não foram observadas diferenças significativas nos níveis séricos de corticosterona. Os resultados do presente estudo indicam que animais com a deleção gênica do LDLr e a consequente hipercolesterolemia apresentam redução em respostas de ansiedade e aumento em comportamentos sociais. Estudos adicionais são necessários para identificar os mecanismos moleculares associados à estas alterações e que podem ter importantes implicações na HFCholesterol plays a key role in cell communication and signaling in the central nervous system (CNS). Although the brain is the richest organ in cholesterol, its synthesis happens independently of the periphery, with astrocytes being the primary cells responsible for this production. The cholesterol secreted by astrocytes is internalized by neurons through the low-density-lipoprotein (LDL) receptor, as well as the internalization of LDL in other body cells. However, some metabolic disorders are characterized by defects in the gene that encodes the LDL receptor (LDLr), such as familial hypercholesterolemia (FH), where the loss of LDLr function and the consequent increase in blood cholesterol concentrations are observed. For the preclinical study of FH, mice with LDLr gene deletion (LDLr-/-) have been used. In addition to mimicking the genetic and lipoproteins profile present in human disease, these mice present a 3 to 6-fold increase in cholesterol levels. Classically, FH is related to the early onset of cardiovascular diseases, however, in recent years, it has been shown that patients affected by FH also have cognitive impairments, but the relationship with mood and anxiety disorders is still controversial. Previous studies have shown that a high-fat diet and the consequent increase in cholesterol can lead to anxious-like behavior in mice, while clinical studies have shown an increase in cholesterol levels in patients with anxiety disorders. It has been shown that LDLr-/- mice show an increase in depressive-like and anhedonia-like behaviors, however, social and anxiety-related behaviors in these animals remain poorly investigated, even more when comparing males and females. Recently, an increase in the activity of the MAO-A (an enzyme responsible for the metabolization of monoamines) was demonstrated in the hippocampus of LDLr-/- mice. Studies in humans, monkeys, and mice showed that a reduction in the activity of this enzyme was associated with a reduction in proactive social behavior. In the present study, we used behavioral and biochemical tests to evaluate possible alterations in social and anxiety-like behaviors in male and female LDLr-/- mice, as well as changes in serrum levels of corticosterone. A reduction in anxious-like behaviors was observed in LDLr-/- animals, especially females, in the elevated plus maze and marble-burying test. LDLr-/- females also presented a hyperlocomotion phenotype in the olfactory discrimination test, plus maze test, open field test, open field sociability test and three chamber test. An increase in the social behavior of LDLr-/- mice (both sexes) was evidenced in the sociability test in the open field, while in the three-chamber test only LDLr-/- males were more sociable. Biochemical analyzes confirmed the hypercholesterolemic profile of LDLr-/- animals, however, no significant differences were observed in serum corticosterone levels. The results of the present study indicate that animals with the LDLr gene deletion and the consequent hypercholesterolemia present a reduction in anxiety responses and an increase in social behaviors. Additional studies are needed to identify the molecular mechanisms associated with these changes and that may have important implications for HF.