The methylated cytosine binding protein 2 (MeCP2) is a transcriptional regulator with dual activity, up or down-regulating target genes, acting as a bridge between epigenetic information provided by cytosine methylation and the expression of a given target gene. Interestingly, neuronal activity directs changes in cytosine methylation on many genes, however the relation of these changes with the cellular/behavioral effects are not properly understood. In this thesis we pursued to establish a relation between methylation changes and experience-dependent plasticity by studing the ryanodine receptor 3 (RyR3) in mice exposed to enriched environment (EE), a paradigm that through increased stimulation directs neuronal changes at both, morphological and functional level. RyR3 is an intracelullar calcium channel that contributes to hippocampal long term potentiation and dendritic spine formation, comprising an interesting candidate to relate environmental stimulation to its neuronal effects. Our results show that EE increased RyR3 promoter methylation, facilitating MeCP2 binding and increasing its transcriptional activity. These changes were exclusively observed in hippocampus, evidenciating the specificity of epigenetic modifications. To gain an insight into the impact of these modifications we evaluated the synaptogenic Rac-PAK actin remodeling pathway. P250GAP acts as an inhibitor of this pathway and RyR channels contribute to the suppresion of P250GAP messenger by facilitating the up-regulation of the microRNA132. We observed that EE-driven RyR3 up-regulation is associated to an increase microRNA132 levels, directing P250GAP suppresion and the activation of the synaptogenic pathway. These changes were not observed in mice lacking MeCP2. Concordantly, these mice did not show the increase in dendritic spine density elicited by the experience-dependent plasticity driven by EE. Altogether, our results show that the environment directs epigenetic changes that jointly with MeCP2 direct the transcriptional activation of RyR3, directing the synaptogenic pathway activity and increasing dendrtitic spine density. Interestingly, these observations are related to the performance in a test of spatial memory, suggesting that epigenetic modifications may have relevant behavioral consequences.La proteína de unión a citosinas metiladas 2 (MeCP2) es un regulador transcripcional con actividad dual, activando y reprimiendo genes, actuando de puente entre la información epigenética contenida en la metilación de citosinas y la expresión de genes blanco. La actividad neuronal dirige cambios en la metilación de citosinas en una gran cantidad de genes, sin embargo, la relación entre estos cambios y su efecto a nivel celular y/o conductual permanecen sin estudios acabados. En esta tesis se buscó establecer una relación entre los cambios en la metilación y la plasticidad dependiente de la experiencia por medio del estudio del receptor de ryanodina 3 (RyR3) en ratones expuestos a un ambiente enriquecido (EE), un paradigma que a través de la estimulación ambiental determina cambios neuronales tanto a nivel morfológico como funcional. RyR3 es un canal de calcio intracelular que contribuye a la potenciación de largo término hipocampal y a la formación de espinas dendríticas, posicionándolo como un candidato para relacionar estímulos ambientales con efectos neuronales. Los resultados obtenidos muestran que la exposición a un ambiente enriquecido determina un incremento de la metilación del promotor de RyR3, favoreciendo la interacción de MeCP2 e incrementando su actividad transcripcional. Estos cambios fueron observados exclusivamente en hipocampo, contrastando con lo observado en corteza y cerebelo, dando cuenta de la alta especificidad de las modificaciones neuroepigenéticas. Para comprender el impacto de estas modificaciones, se evaluó la vía sinaptogénica Rac-PAK de remodelación de actina. P250GAP actúa como un represor de esta vía. El microRNA132 suprime al mensajero de P250GAP y los canales RyR resultan determinantes en este proceso, favoreciendo la formación de espinas dendríticas. Se determinó que la activación transcripcional de RyR3 observada en ratones expuestos a enriquecimiento ambiental está asociada a un incremento en el nivel de microRNA132, dirigiendo la supresión de P250GAP, lo que produce una activación de la vía sinaptogénica. Esto no fue observado en los ratones carentes de MeCP2. Concordantemente, estos ratones no mostraron el incremento en la densidad de espinas dendríticas asociado a la plasticidad dependiente de la experiencia gatillada por el ambiente enriquecido. Así, se tiene que el ambiente determina cambios neuroepigenéticos que, en conjunto con MeCP2, dirigen la activación transcripcional de RyR3, gatillando la activación de la vía sinaptogénica y el incremento de la densidad de espinas dendríticas. Estos cambios se relacionan con el rendimiento en una prueba de memoria espacial, sugiriendo que los cambios epigenéticos pueden determinar consecuencias conductuales relevantes.PFCHA-BecasPFCHA-Becas