Tesis Doctorado
Efectos de 2-metoxiestradiól sobre los niveles del factor tisular y el potencial invasivo de las células de cáncer de mama
Autor
Quezada-Brito, Marisol
Institución
Resumen
El 2-metoxiestradiol (2ME) es un metabolito del 17?-estradiol que ha emergido como un potencial agente para el tratamiento del cáncer, ya que inhibe la proliferación y suprime el crecimiento de tumores. Aunque se han propuesto varios blancos moleculares para explicarsus efectos, su mecanismo de acción aún es incierto. El estado hipercoagulante y la metástasisdel tumor primario hacia los órganos vitales son las principales causas de muerte de los pacientes con cáncer. Se ha postulado que el factor tisular (FT), una glicoproteína de transmembrana que participa en la cascada de coagulación, estaría involucrada en la metástasis del tumor, ya que los aumentos en su expresión han sido correlacionados con el malpronóstico y el grado de malignidad del tumor. Resultados publicados por nuestro laboratorio, han mostrado que la progesterona aumenta los niveles del ARNm y de la proteína del FT, así como también la actividad procoagulante y en el potencial invasivo de las células de cáncer de mama. La hipótesis de este trabajo es que, "El 2ME disminuye los niveles del FT, reduciendo la actividad procoagulante y el potencial invasivo inducido por la progesterona, en la líneacelular derivada de cáncer de mama ZR-75". En esta tesis demostramos que el 2ME inhibe el aumento en los niveles (proteína y ARNm) del FT, la actividad procoagulante y el potencial angiogénico e invasivo inducido por la progesterona. Además observamos que la progesterona requiere de la activación de la vía de las ERK 1/2 para aumentar los niveles proteicos del FT en las células ZR-75. Mostramos que el2ME reduce la fosforilación de ERKl/2 y c-RAF. Lo que sugiere que el 2ME utilizaría este mecanismo para reducir los niveles del FT, inducidos por laprogesterona. Por otro lado, comprobamos que el 2ME mediante un mecanismo independiente de la vía ERKl/2, actúa a nivel transcripcional, inhibiendo la activación del promotor de FTinducido por la progesterona, disminuyendo su mensajero. Nuestros resultados evidencian porprimera vez, que el 2ME inhibe la fosforilación de un receptor nuclear. Observamos que el2ME inhibe la fosforilación del receptor de progesterona (PR) en 3 residuos de serina (400, 345 y 294) importantes para su activación y recambio. Además, comprobamos que el efecto del 2ME sobre los niveles y la actividad del FT, son independientes del receptor de estrógeno, ya que en una línea celular derivada de cáncer de mama que carece de receptores de estrógeno (T47-Dco), este metabolito también disminuye el FT, indicando además que estos efectos del 2ME no son específicos para una línea celular.Finalmente, observamos que este efecto del 2ME no está limitado sólo al FT, ya que tambiénel 2ME reduce otros genes que promueven la progresión de cáncer y aumentan en presencia de progesterona, como STAT5 a/b y PAR-1, sugiriendo que el 2ME inhibe una vía común de proteínas reguladas por la progesterona.Nuestros resultados demuestran que el 2ME inhibe las acciones de la progesterona que conducen a la progresión del cáncer y apoyan el uso de este metabolito en la prevención de la metástasis, favoreciendo el pronóstico de los pacientes en etapas avanzadas de esta patología. PFCHA-Becas Doctor en Ciencias Biológicas Mención Ciencias Fisiológicas 95p. PFCHA-Becas TERMINADA