La señalización por BMP4 en el embrión vertebrado y específicamente en embriones de Xenopus laevis es de vital importancia para establecer una adecuada organización dorsoventral en etapas tempranas del desarrollo. De esta forma, la vía de señalización por BMP4 está finamente regulada en el embrión y esta regulación está evolutivamente conservada. Muchos de los componentes moleculares descritos en Xenopus se han encontrado en artrópodos como Drosophila y también en vertebrados como pez cebra y ratón. Se ha descrito que en la modulación de los niveles de BMP4 en el embrión de Xenopus participa un complejo extracelular que está compuesto por BMP4, Chordin y Tsg. En conjunto estas moléculas impiden la unión de BMP4 a su receptor, al ser secuestrado en el espacio extracelular. Chordin es una proteína secretada por el Organizador de Spcmann y Mangold, que se establece en la gástrula a nivel del mesodermo dorsal. Esta proteína posee cuatro dominios ricos en cisteína (CRI a CR4) a través de los cuales es capaz de unir a BMP4 con gran afinidad. Esta unión impide la señalización por BMP4, sin embargo, en el lado ventral dci embrión se expresa una proteína denominada Xolloid, la cual es una metaloproteinasa de zinc, que proteoliza a Chordin en dos sitios muy específicos río abajo de CRI y CR3. De esta forma, la proteólisis de Chordin libera del efecto inhibitorio a BMP4 y permite con ello la unión a su receptor y activación de la vía de transducción de señales que termina en la activación específica a nivel transcripcional de genes blanco. La modulación de los niveles de BMP4 permite establecer una gradiente morfogenética que va a determinar en último término la organización de los ejes de asimetría embrionarios. De esta forma, la señalización por BMP4 es mayor en ci lado ventral que en el lado dorsal. Dado que todo este proceso de modulación ocurre en n el extracelular, moléculas candidatas de participar en estos eventos de señalización, podrían ser los proteoglicanes. En los últimos años se ha descrito una gran cantidad de mutantes en diversos modelos experimentales los cuales específicamente presentan mutaciones en genes que codifican para enzimas que participan en la síntesis de las cadenas de glicosaminoglicanes, que están unidas covalentemente al núcleo proteico de los proteoglicanes en residuos de serma. Se conocen pocos ejemplos de proteoglicanes específicos que participan en eventos del desarrollo temprano. Cabe señalar la mutante knypek en pez cebra, que presenta defectos en el proceso de extensión convergente y se ha determinado que el gen responsable en este caso corresponde a glipicán. Otros ejemplos conocidos en Xenopus corresponden a sindecán-2 y glipicán-4, los cuales participan en el establecimiento del eje derecha izquierda; y en extensión convergente y eje anteroposterior, respectivamente. Se desconoce el papel que otros proteoglicanes estén cumpliendo en desarrollo temprano. En este trabajo se ha identificado a Biglicán de Xenopus laevis, como un nuevo miembro de moléculas antagonistas de BMP4. Esta molécula fue donada desde la gástrula y se expresa en el ectodermo y mesodermo y sus derivados durante el desarrollo temprano. Experimentos de sobre-expresión en embriones de Xenopus han demostrado que Biglicán es capaz de inducir dobles ejes y de dorsalizar el mesodermo. Al mismo tiempo, presenta actividad anti-BMP4 ya que rescata el fenotipo ventralizado del mRNA de BMP 4 cuando es inyectado en embriones. Además, por estudios realizados in vitro se determinó que Bgn es capaz de interactuar directamente con BMP4 y además con Chordin. Esta interacción permite que la magnitud de la actividad anti-BMP4 de Chordin, se vea incrementada. Al hacer uso de oligonucleótidos antisentido morfolinos contra Chordin, se ha demostrado que Bgn es incapaz de inducir dobles ejes, con lo cual se demuestra que para la actividad de Bgn se requiere de la proteína Chordin activa. En este proceso no participan otros antagonistas de BMP4 conocidos como Noggin, ya que la actividad fenotípica de Bgn en ausencia de la proteína Noggin, no se ve afectada. Todos estos resultados en conjunto revelan una nueva función para este proteoglicán de condroitin sulfato, e importantemente, se le asigna una nueva función en desarrollo temprano a esta proteína. Cabe destacar que hasta el momento este es uno de los primeros reportes que demuestran la importancia de proteoglicanes de condroitín sulfato en embriología. hay que señalar que se ha publicado recientemente un trabajo sobre el gen Tsukushi, miembro de una cuarta clase de moléculas de la familia de SLRPs (proteoglicanes pequeños ricos en leucina), el cual también presenta actividad anti-I3MP4 y participaría en la organización dorsoventral. En resumen, este trabajo demuestra una nueva función para Biglicán en la regulación de la señalización por BMP4 a través de la modulación de la actividad antagónica hacia BMP4 por parte de Chordin.PFCHA-BecasDoctor en Ciencias Biológicas Mención Biología Celular y Molecular207p.PFCHA-BecasTERMINADA