Tesis Doctorado
Papel del receptor de dopamina d5 expresado en células del sistema inmune en el desarrollo de esclerosis múltiple
Autor
Prado-Terrazas, Carolina Elizabeth
Institución
Resumen
Los linfocitos T (LT) CD4+
son fundamentales en dirigir la respuesta inmune
antígeno (Ag)-específica y la tolerancia. Las células dendríticas (DCs) son las
responsables de activar LT vírgenes y promover su diferenciación hacia el
fenotipo funcional más apropiado. Debido a su importante rol en el control de la
inmunidad, la activación y diferenciación de DCs y LT CD4+
requieren de
mecanismos altamente regulados. Numerosos estudios han demostrado que la
dopamina (DA), no sólo media interacciones en el sistema nervioso, sino que
también puede contribuir a la modulación de la inmunidad. En esta tesis, se
estudió el papel que este neurotransmisor juega como un regulador de la
función de DCs y LT CD4+
y su consecuente participación en la regulación de la
respuesta inmune in vivo. Específicamente, este trabajo se enfoca en el análisis
del rol del receptor de DA D5 (D5R) expresado en DCs y LT CD4+
en la
modulación de la función de estas células. Para estudiar in vivo la relevancia de
la expresión del D5R en ambas poblaciones se utilizó un modelo animal de
autoinmunidad, análogo a la esclerosis múltiple (EM) en humanos.
Respecto a las DCs, los resultados obtenidos indican que expresan la
maquinaria necesaria para sintetizar y almacenar DA. También expresan los
receptores de DA (DARs) D1R, D2R, D3R y D5R, pero sólo este último modula
su expresión dependiendo del estado de maduración de las DCs. La ausencia
del D5R en DCs resulta en una menor producción de IL-12 e IL-23, y por ende,
una menor capacidad de inducir la expansión de LT CD4+
Th17. In vivo la
transferencia de DCs deficientes en el D5R (D5RKO) en ratones recipientes
normales (WT) reduce la severidad de la Encefalomielitis Autoinmune
Experimental (EAE), debido a una menor frecuencia de LT CD4+
Th17 que
infiltran el sistema nervioso central (SNC).
Los LT CD4+
vírgenes (Tn) y reguladores naturales (nTregs) también poseen la
maquinaria necesaria para sintetizar y almacenar DA; sin embargo, a nivel de
proteína expresan preferencialmente el D1R y el D5R. En Tn la expresión del
D5R no sería importante para la activación y diferenciación a fenotipos
efectores/reguladores. En nTregs en cambio, la ausencia de este receptor
resulta en una disminución parcial en la actividad supresora de estas células in
vitro e in vivo en el desarrollo de EAE.
En conjunto estos resultados indican que el D5R expresado en DCs es capaz
de modular el desarrollo de una respuesta autoinmune in vivo, promoviendo la
producción de IL-23 necesaria para la diferenciación terminal y expansión de la
población Th17. En cambio, el D5R expresado en nTregs favorece parcialmente
la capacidad supresora de éstas células. PFCHA-Becas Doctor en Biotecnología 77p. PFCHA-Becas TERMINADA