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Síntesis, caracterización y evaluación farmacológica de derivados de 2-hidrazonilfurano c-5 sustituidos como componentes estructural responsable de los efectos citotóxicos de nitrofuranos
Synthesis, characterization and pharmacological evaluation of C-5 substituted 2-hydrazonylfuran derivatives as structural component responsable of the cytotoxic effect of nitrofurans
Autor
Gallardo Garrido, Carlos Andrés
Institución
Resumen
Los nitrofuranos (cuyo farmac oforo es el esqueleto 5-nitro-2-hidrazonilfurano) son
un grupo de f armacos antimicrobianos ampliamente utilizados pero asociados a una
variedad de efectos adversos. Los mecanismos moleculares asociados a los efectos
citot oxicos de los nitrofuranos no est an del todo establecidos. La reducci on monoelectr
onica del grupo 5-nitro catalizada por enzimas del hospedero y la subsecuente
generaci on de EROs mediada por reciclaje redox han sido asociados como mecanismos
responsables de la toxicidad celular. No obstante, la evidencia actual sugiere que
la generaci on de EROs por s sola no es su ciente para explicar la totalidad de los
efectos adversos asociados al consumo de nitrofuranos, proponiendo as mecanismos
de toxicidad independientes de la nitroreducci on. En el presente trabajo, se sintetiz o
una serie de derivados nitrados y no nitrados de nitrofuranos los cuales se sometieron
a evaluaci on in vitro en cuanto a su citotoxicidad, capacidad generadora de EROs,
efecto sobre la actividad glutati on S-transferasa y actividad antibacteriana. Nuestros
resultados mostraron que sobre un modelo celular humano, los derivados no nitrados
son menos t oxicos que los f armacos parentales, pero inesperadamente preservan la
capacidad de generar ERO intracelular en cantidades similares a los nitrofuranos,
a pesar de no poder entrar en reciclaje redox. Adem as, algunos derivados no nitrados
a pesar de no generar ERO mostraron las m as altas toxicidades entre todos los
derivados. Tambi en se observ o inhibici on de la actividad glutati on S-transfer asica
por parte de algunos derivados. Finalmente, s olo los derivados nitrados mostraron
efecto antibacteriano. Estos resultados sugieren que la porci on 2-hidrazonilfurano,
el reciclaje redox de los 5-nitrofuranos, y los efectos inhibitorios sobre enzimas antioxidantes
ser an nalmente los responsables de los efectos t oxicos sobre c elulas de
mam feros asociados a los nitrofuranos estudiados. Nitrofurans (5-nitro-2-hydrazonylfuran as pharmacophore) are a group of widely
used antimicrobial drugs but also associated to a variety of side e ects. The molecular
mechanisms that underlie the cytotoxic e ects of nitrofuran drugs are not yet
clearly understood. One-electron reduction of 5-nitro group by host enzymes and
ROS production via redox cycling have been attributed as mechanisms of cell toxicity.
However, the current evidence suggests that nitrofuran ROS generation by itself
is uncapable to explain the whole toxic e ects associated to nitrofuran consumption,
proposing a nitro-reduction independent mechanism of toxicity. In the present work,
a series of nitrated and non-nitrated derivatives of nitrofuran drugs were synthesized
and evaluated in vitro for their cytotoxicity, ROS-producing capacity, e ect
on GSH-S-transferase and antibacterial activity. Our studies showed that in human
cells non-nitrated derivatives were less toxic than parental drugs but, unexpectedly
preserved the ability to generate intracellular ROS in similar amounts to nitrofurans
despite not entering into a redox cycle mechanism. In addition, some non-nitrated
derivatives although being uncapable to generate ROS exhibited the highest cell toxicity
among all derivatives. Inhibition of cytosolic glutathione-S-transferase activity
by some derivatives was also observed. Finally, only nitrofuran derivatives displayed
antibacterial e ect. Results suggest that the combined 2-hydrazonylfuran moiety,
redox cycling of 5-nitrofuran, and inhibitory e ects on antioxidant enzymes, would
be nally responsible for the toxic e ects of the studied nitrofurans on mammalian
cells.