Tesis de Doctorado
ASOCIACIÓN DE VARIANTES EN GENES SUPRESORES DE METÁSTASIS CON EL DESARROLLO DE TUMORES A DISTANCIA EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL
Fecha
2020-09-04Autor
Márquez González, Rosa María
Institución
Resumen
Introducción: El cáncer colorrectal (CCR) es un proceso neoplásico causado por
el crecimiento incontrolado de las células del colon y/o el recto. Existen diversos
factores de riesgo que se han asociado al desarrollo del CCR, entre los que se
incluyen factores ambientales y genéticos. Algunas de las vías moleculares que
promueven la carcinogénesis colorrectal también promueven la metástasis; sin
embargo, las proteínas codificadas por algunos de estos genes ejercen efectos
sólo en la capacidad metastásica, ya sea como promotores o supresores de
metástasis. Los genes supresores de metástasis codifican para proteínas que
inhiben la metástasis, pero no alteran la transformación maligna. La expresión de
estas proteínas facilita que las células malignas de un tumor puedan producir
metástasis, teniendo muy poco o ningún efecto en el crecimiento del tumor
primario. Entre los principales genes que se han relacionado con la supresión de
metástasis en diferentes tejidos se encuentran DCC, CD44, RECK y NME1, los
cuales regulan procesos que tienen que ver con la adhesión celular, la inducción
de la apoptosis y la regulación de la transcripción. El estudio de variantes en estos
genes nos permitirá identificar variantes que podrían ser utilizadas como posibles
marcadores predictivos o pronóstico en el desarrollo de tumores a distancia
(metástasis) en pacientes con cáncer colorrectal. Objetivo: Determinar si existe
asociación de los alelos de riesgo en genes supresores de metástasis con el
desarrollo de tumores a distancia en pacientes con CCR. Material y Métodos: Se
analizaron 250 muestras de ADN de pacientes con CCR esporádico y 250
muestras de individuos sanos como grupo control. Estas muestras se tomaron de
las genotecas de ADN establecidas en la División de Medicina Molecular del
CIBO. El diagnóstico clínico y laboratorial en los pacientes con CCR fue
establecido previo a la inclusión de las muestras en la genoteca. Resultados: Se
analizaron 8 variantes pertenecientes a 4 genes, CD44, NME1, RECK y DCC. Se
encontró asociación significativa como factor de riesgo para CCR, en las 2
variantes analizados para el gen CD44 (rs187116 y rs7116432). El haplotipo G-A,
que incluye los alelos silvestres de la combinación de las variantes del gen CD44,
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está asociado como haplotipo de protección para CCR, mientras que el haplotipo
A-G con ambos alelos de riesgo se observa como factor de riesgo para la
enfermedad. En las variantes del gen RECK, la variante rs11788747 resultó factor
de riesgo para estadios avanzados y metástasis; mientras que el rs10972727
presentó asociación para estadios TNM III y IV. Entre los polimorfismos del gen
NME1 el estado heterocigoto del rs34214448 presentó significancia estadística en
estadios TNM avanzados y localización del tumor en recto; mientras que para el
rs2302254 no se encontró asociación significativa. Las variantes del gen DCC,
mostraron que el rs2229080 se asoció a riesgo de metástasis, mientras que el
rs714 se asoció a riesgo para CCR en pacientes con etapas TNM III. El análisis de
haplotipos de las variantes de los genes estudiados no presentó asociación
significativa. Conclusiones: Los genotipos AA y GA de la variante rs187116 del
gen CD44 se asocian con riesgo para CCR y metástasis. El genotipo homocigoto
polimórfico (GG) del rs7116432 del gen CD44 se asocia con riesgo para estadios
TNM III y IV. El haplotipo G-A está asociado como haplotipo de protección para el
desarrollo de CCR, mientras que el haplotipo A-G se observa como factor de
riesgo. Ambas variantes del gen RECK, rs10972727 y rs11788747 se asocian
como factor protector para CCR. El rs3421448 del gen NME1 se asocia como
factor de riesgo para estadios TNM avanzados y localización en recto. El
rs2229080 del gen DCC se asocia con riesgo a metástasis. El rs714 del gen DCC
se relaciona con riesgo para estadios TNM III. El estudio de haplotipos de las
variantes estudiadas sugiere que se encuentran en equilibrio de ligamiento y no se
asocian con CCR.