Metodología para la determinación de paternidad y/o disomia uniparental en familias mexicanas con hiperplasia suprarrenal congenita por deficiencia de la enzima 21- Hiidroxilasa

Abstract

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la incapacidad para sintetizar cortisol. A pesar de que se requieren cinco pasos enzimáticos para la biosíntesis del cortisol en la corteza suprarrenal, la deficiencia de 21 -hidroxilasa o citocromo microsomal P450, requerida para convertir 17-hidroxiprogesterona a II -deoxicortisol es la responsable en más del 90% de los casos del-hSC. La enfermedad es heredada como rasgo autosómico recesivo donde ambos padres son portadores obligados (heterocigotos) del alelo mutante. Como resultado del análisis de mutaciones en 54 familias mexicanas con deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, se identificaron 9 familias ( 20%) en las cuales alguno de los padres no parecía ser portador (le la mutación o mutaciones identificadas en el paciente sugiriendo que podían tratarse de casos de no paternidad, mutaciones germinales o disomía uniparental. Para abordar este problema se diseñó una metodología en la cual se llevó a cabo primero, un estudio de huella digital genética usando marcadores microsatélites para descartar posibles casos de no paternidad y, segundo se analizaron loci cercanos al gen con marcadores microsatélites para determinar posibles casos de disomía uniparental. Se probó paternidad en las 9 familias con probabilidad de no paternidad del orden de 10-19a 10 -23 Adicionalmente se identificó un paciente con isodisomía parcial de cromosoma 6 proveniente del padre. Ya que el paciente no presenta duplicación paterna del brazo largo del cromosoma 6, no se observó diabetes transitoria neonatal en este paciente. Padecimiento asociado a isodisonita paterna de la región 6q22-23. En 4 familias más no fine posible descartar la presencia de disomia uniparental por no contar con la muestra del padre correspondiente Nuestros resultados sugieren que una proporción importante de pacientes con defiencia de 21 -hidroxilasa en población mexicana adquieren el padecimiento como resultado de mutaciones germinales, mosaicismo gonadal o disomía uniparental. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el consejo genético de las familias afectadas donde operan estos mecanismos de transferencia de mutaciones. La aportación metodológica de esta investigación es el contar con un método de análisis para la determinación de paternidad y/o disomía uniparental en el estudio de nuevas familias. Esta metodología permite estudiar: 1) la posible presencia de disomía uniparental en pacientes portadores de duplicaciones totales o parciales de cromosomas, delimitar el sitio exacto de duplicación. y 2) analizar segregación de regiones específicas de DNA involucradas en la expresión de cualquier enfermedad a través de análisis de ligamiento genético.