El papel de la map cinasa p38 en la regulación del inflamasoma en macrófagos susceptibles y resistentes a la toxina letal de bacillus anthracis

Abstract

RESUMEN: inflamasoma es un complejo multiprotéico que controla la activación de Caspasa-1 y la producción de citocinas pro-inflamatorias en respuesta a diferentes componentes de agentes patógenos o a componentes intracelulares liberados en respuesta al daño celular. La inflamación causada por la producción de estas citocinas permite eliminar a los patógenos y reparar el tejido dañado. Sin embargo, la inflamación descontrolada y una producción anormal de la Interleucina-1 (IL-1) puede llevar a la célula a la muerte. La activación del Inflamasoma de NALP1 en respuesta a la toxina letal (TL) de Bacillus anthracis, lleva a la muerte de los ratones susceptibles que expresan el alelo Nalp1b1. Sin embargo, hay evidencias experimentales que sugieren que además de la activación del Inflamasoma la TL necesita inactivar la vía de la MAP cinasa p38 para inducir muerte en macrófagos susceptibles. A pesar de ello, se desconoce si la MAP cinasa p38 regula la activación del Inflamasoma. En este trabajo mostramos que a través de modular negativamente la expresión de NALP1, la MAP cinasa p38 regula negativamente la actividad de Caspasa-1 y la secreción de IL-1 inducida por la TL de B. anthracis en macrófagos susceptibles. Interesantemente, esto solo ocurre cuando la activación de p38 se da vía TLR2, pero no vía TLR4. Sin embargo, la activación de la MAP cinasa p38 vía TLR2 o TLR4 no previene la muerte celular inflamatoria de macrófagos susceptibles inducida por la TL. Estos datos sugieren que aunque la MAP cinasa p38 no regula directamente la formación del Inflamasoma y la activación de Caspasa-1 en respuesta a la TL de B. anthracis, al regular negativamente la expresión de NALP1, la MAP cinasa p38 podría inhibir la formación de nuevos Inflamasomas y así modular la duración y/o la intensidad de la respuesta inflamatoria.

ABSTRACT: The inflammasome is a multiprotein complex that controls activation of caspase-1 and pro- inflammatory cytokine production in response to different pathogens or intracellular components released in response to cell damage. The inflammation caused by the production of these cytokines is required to eliminate pathogens and repair damaged tissue. However, uncontrolled inflammation and abnormal production of interleukin-1β (IL- 1β) can lead to cell death. The activation of Nalp-1 inflammasome in response to Bacillus anthracis lethal toxin (LT) causes death of susceptible mice expressing Nalp1b1 allele. However, there is experimental evidence suggesting that in addition to activation of the inflammasome, LT needs to inactivate the p38 MAP kinase pathway to induce death in susceptible macrophages. However, if p38 MAP kinase regulates the activation of the inflammasome is still not known. Here we show that by negatively regulating the expression of NALP1, p38 MAP kinase negatively modulates the activity of caspase-1 and IL-1β secretion induced by LT of B. anthracis in susceptible macrophages. Interestingly, this happens only when p38 activation occurs via TLR2, but not via TLR4. However, the p38 MAP kinase activation via TLR2 or TLR4 does not prevent cell death induced macrophage inflammatory susceptible to LT. These data suggest that although p38 MAP kinase does not directly regulate the formation of the inflammasome and activation of Caspase-1 in response to the lethal toxin of B. anthracis, through negatively regulating NALP1 expression, p38 may prevent the formation of new inflammasomes and thus modulate the extent and/or intensity of the inflammatory response.