Estudio comparativo de la biodisponibilidad y la bioequivalencia del Piroxicam genérico (Pirodax®) en relación al innovador (Feldene®) en voluntarios sanos

Abstract

RESUMEN: ANTECEDENTES La intercambiabilidad de un medicamento genérico y el producto innovador está basada en el criterio de bioequivalencia con similaridad de los productos en la forma farmacéutica, principio activo y cantidad, vía de administración y efectividad terapéutica. En el contexto de que el efecto y la seguridad de un fármaco están en relación directa con la concentración alcanzada en sangre, y con ello a nivel del efector, de tal manera que los productos en estudio para considerarse intercambiables deberán tener concentraciones plasmáticas equivalentes cuando se comparen en un estudio clínico experimental de bioequivalencia. OBJETIVO Determinar las concentraciones en sangre de metronidazol en dos presentaciones orales, para comparar su comportamiento farmacocinético y la magnitud de la absorción gastrointestinal, a través del nivel plasmático máximo alcanzado, área bajo la curva y la velocidad de eliminación, y para definir si ambos productos tienen biodisponibilidad equivalente. MATERIAL Y METODOS Diseño. Estudio prospectivo, longitudinal, abierto, aleatorio y cruzado en dos bloques y dos secuencias en esquema A – B, B – A. Población. Se incluyeron 24 voluntarios sanos, del sexo masculino, de 18 a 30 años, con exámenes de laboratorio clínico y gabinete normales, peso corporal ± 10 % del peso ideal, y su consentimiento informado firmado. Esquema de tratamiento. La muestra de 24 sujetos, se distribuyó en forma aleatoria en dos grupos con secuencia A – B, B – A, para realizar dos sesiones de estudio, con intervalo de una semana. A los integrantes del grupo 1 con esquema A – B, y a los del grupo 2, con esquema B – A. Para el tratamiento A se les administró el producto innovador o de referencia en tableta de 500 mg por vía oral, previo ayuno de 10 horas, y a los del tratamiento B se les administró el producto de prueba en tableta de 500 mg por vía oral, también en ayuno de 10 horas. La ingesta del medicamento se registró como tiempo 0 previa muestra sanguínea de control. Las muestras de sangre subsecuentes a la ingesta del medicamento, se realizaron con los siguientes tiempos, a los 0.25, 0.50, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 12, 24 horas, con un volumen de 7 a 10 mL por muestra. La concentración plasmática de metronidazol, se determinó por cromatografía líquida de alta resolución previamente validado con detección ultravioleta. Análisis estadístico. Se utilizó para cálculos estadísticos el Análisis de Varianza (ANADEVA) para datos crudos y logarítmicos de Cmax y ABC. Se evaluó variación intrasujeto, grados de libertad, suma de cuadrados, media de cuadrados, valor de F y probabilidad, considerando un error tipo I (α) de 0.05 y se determinaron los intervalos de confianza para ABC y Cmax por el método clásico y el de Westlake; además de las Pruebas de Shuirmann, de Anderson-Hauck y el poder de la prueba. Se usaron promedio y desviación estándar para los datos demográficos de cada voluntario y los parámetros farmacocinéticos ABC0→t, ABCt→∞, Cmáx, y Tmáx. RESULTADOS En el estudio de biodisponibilidad entre tabletas que contienen 500 mg de metronidazol (Producto Innovador vs Producto de Prueba) como principio activo, uno de los 24 voluntarios presentó intolerancia gástrica. No se observaron otros efectos indeseables. CONCLUSION Los parámetros farmacocinéticos Cmax, ABCo→∞ y tmax estuvieron directamente relacionados y sin diferencias significativas con la velocidad de absorción y la cantidad de fármaco absorbida, y los intervalos de confianza para Cmax y ABC0→∞ dentro de los rangos aceptados de 0.80 a 1.20 (80 a 120%); por lo que se concluye que el producto de prueba cumple con los criterios establecidos de semejante biodisponibilidad con el producto de referencia, y por tanto, se consideran bioequivalentes.

ABSTRACT: BACKGROUND: An interchangeable drug is defined as a drug that meets the following compared to the innovative drug: - contains the same amount of the same active ingredients, - possesses comparable pharmacokinetic properties, - has the same clinically significant formulation characteristics, and - is to be administered in the same way. Considering all these conditions in the context that the effect and security of a drug are directly proportional to the blood concentration and therefore with the active principle level. OBJECTIVE: Quantify blood levels of two METRODINAZOLE oral formulations, establishing their pharmacokinetics, gastrointestinal absorption, maximum concentration and elimination time to define if both products have equivalent bioavailability. MATERIAL AND METHODS: Design Randomized, open, comparative, single-dose, 2 period, 2-way cross-over study. Population • 24 healthy volunteers where included, • Males 18 through 45 years old, • Clinically healthy (clinical laboratory and cabinet tests within normal values), • Weight within ±10% of ideal, • With signed Informed Consent. Treatment 24 subjects where randomly divided on 2 groups (12 subjects each). Treatments where assigned in two sequences A-B and B-A in two experimental session separated with one week. On first experimental session Group 1 subjects (treatment A-B) received orally one tablet of FLAGYL® 500 mg and Group 2 subjects (treatment B-A) received orally one tablet NIDAZOLEM® 500 mg. On second experimental session treatments were inverted. Drug consumption was considered as time cero (0 hrs). Blood samples were taken after drug consumption at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 and 24 hrs. Metronidazole plasma concentration was quantified using ultraviolet detection High Power Liquid Chromatography Method. Pharmacokinetic and statistical Analysis Individual plasma concentration-time curves were constructed and maximal concentration (Cmax) and time to reach this value (tmax) were directly obtained from these curves. Area under the plasma concentration against time curve (AUC) was calculated by the trapezoidal rule. In order to demonstrate the bioequivalence of both formulations, analysis of variance for a cross-over design for log transformed Cmax and AUC was carried out. Then, ratios of Cmax abd AUC of the formulations tested were calculated and 90% confidence intervals were obtained and the probability of exceeding the limits of acceptance (80-125%) was obtained by the two one-sided t tests described by Schuirmann. RESULTS 24 healthy males where included on a randomized, open, comparative, single-dose, 2 period, 2-way cross-over bioavailability study of Metronidazol 500 mg (FLAGYL® vs. NIDAZOLEM®). No adverse effects or serious adverse effects where observed. CONCLUSION Based on the pharmacokinetic data, Tmax, Cmax and ABC0Æt we conclude that NIDAZOLEM® tablets 500mg is bioequivalent with FLAGY® tablets 500mg.