Nefropatía por ácido úrico: caracterización de mecanismos independientes del depósito de cristales en la génesis y progresión de la insuficiencia renal crónica. Participación de las alteraciones hemodinámicas glomerulares y los cambios histológicos

Abstract

RESUMEN: Estudios epidemiológicos y clínicos demostraron asociación entre un aumento de ácido úrico sérico (AUS), hipertensión (HT) y daño renal. Experimentalmente la hiperuricemia moderada por ácido oxónico (AO) produce, HT, lesiones vasculares renales y acelera la progresión de la enfermedad renal, independiente del depósito de cristales de urato. Por otra parte, las alteraciones de la microcirculación glomerular son un factor determinante en el desarrollo y progresión del daño renal. La hipertensión glomerular produce daño glomerular, proteinuria y fibrosis tubulointerstical y el aumento de las resistencias pre y/o post glomerulares contribuye a perpetuar la HT y la progresión del daño renal por isquemia. De acuerdo con lo anterior, el presente trabajo determinó si las lesiones vasculares renales asociadas con el incremento de AUS se relacionan con alteraciones en la hemodinámica glomerular y si la corrección de la hiperuricemia previene los cambios hemodinámicos. Para ello se indujo hiperuricemia, utilizando AO, en ratas Sprague-Dowley macho normales y con nefrectomía 5/6 (Nx 5/6). Para evitar el desarrollo de hiperuricemia se administró alopurinol (Alo) (150 mg/L). La participación del AUS en el desarrollo de la enfermedad se evaluó en grupos de ratas sometidas a dieta baja en sodio (0.125%) (DBS) e incluyeron: DBS (n=8); Nx5/6+AO+Alo (n=7) y Nx 5/6 + Alo (n=8). Se midió presión arterial sistólica (TAS), proteinuria (en los grupos con Nx 5/6) y concentración de AUS. La hemodinámica glomerular se evaluó con técnicas de micro punción renal y la vasculopatía de la arteriola aferente (AA) mediante inmunofluorescencia y morfometría. El daño vascular por hiperuricemia se asoció con HT sistémica y glomerular en los animales normales, la administración de Alo evitó estas anomalías. Se encontró correlación positiva entre los valores de presión glomerular y AUS (p=0.001), TAS (p=0.01) e hipertrofia de AA (p=0.03). Asimismo en los animales con Nx 5/6, la exacerbación de la hipertrofia de vasos pre glomerulares por aumento de AUS se relacionó con vasoconstricción renal severa. Esto fue evidenciado por decremento significativo de la filtración glomerular por nefrona (-40%) ocasionado por disminución del flujo plasmático glomerular (-40%) y coeficiente de ultrafiltración (Kf) (-43%) e incremento de las resistencias aferente (+125%) y eferente (+80%). El Alo previno el daño vascular y las alteraciones hemodinámicas. En conclusión la hipertrofia de AA por aumento de AU sintético resulta en una vasoconstricción insuficiente de los vasos pre glomerulares al aumento de presión sistémica permitiendo la transmisión de la hipertensión al glomérulo. Adicionalmente, durante daño renal crónico, la marcada disminución del lumen vascular inducido por hipertrofia vascular severa resulta en isquemia renal que contribuye a acelerar la progresión de la enfermedad renal.

ABSTRACT: Epidemiological and clinical studies showed an association between an increase in serum uric acid (SUA), hypertension (HT) and kidney damage. Experimentally, moderate hyperuricaemia by oxonic acid (OA) produces, HT, renal vascular lesions and accelerates the progression of renal disease, independent of the deposit of urate crystals. On the other hand, the alterations of the glomerular microcirculation are a determining factor in the development and progression of renal damage. Glomerular hypertension produces glomerular damage, proteinuria and tubulointerstical fibrosis and the increase of pre and / or post glomerular resistances contributes to perpetuate HT and the progression of renal damage due to ischemia. In agreement with the above, the present work determined whether renal vascular lesions associated with the increase in SUA are related to alterations in glomerular hemodynamics and whether the correction of hyperuricemia prevents hemodynamic changes. For this, hyperuricemia was induced, using OA, in normal male Sprague-Dowley rats and with nephrectomy 5/6 (Nx 5/6). To avoid the development of hyperuricaemia, allopurinol (Alo) (150 mg / L) was administered. The participation of SUA in the development of the disease was evaluated in groups of rats subjected to low sodium diet (0.125%) (DBS) and included: DBS (n = 8); Nx5 / 6 + OA + Alo (n = 7) and Nx 5/6 + Alo (n = 8). Systolic blood pressure (SBP), proteinuria (in groups with Nx 5/6) and AUS concentration were measured. Glomerular hemodynamics were evaluated with renal micro-puncture techniques and afferent arteriole vasculopathy (AA) by means of immunofluorescence and morphometry. Vascular damage due to hyperuricemia was associated with systemic and glomerular HT in normal animals, administration of Alo avoided these anomalies. A positive correlation was found between the values of glomerular pressure and SUA (p = 0.001), TAS (p = 0.01) and hypertrophy of AA (p = 0.03) .Also in animals with Nx 5/6, the exacerbation of the hypertrophy of Pre-glomerular vessels due to increased AUS were associated with severe renal vasoconstriction, which was evidenced by a significant decrease in glomerular filtration rate due to nephron (-40%) caused by decreased glomerular plasma flow (-40%) and ultrafiltration coefficient (Kf). (-43%) and increase of afferent (+ 125%) and efferent (+ 80%) resistance The Alo prevented vascular damage and hemodynamic alterations. In conclusion, hypertrophy of AA due to an increase in synthetic UA results in insufficient vasoconstriction of the pre-glomerular vessels to the increase in systemic pressure allowing the transmission of hypertension to the glomerulus. Additionally, during chronic renal damage, the marked decrease in vascular lumen induced by severe vascular hypertrophy results in renal ischemia that contributes to accelerate the progression of kidney disease.