Artigo de Periódico
Functional inhibition of host histone deacetylases (HDACs) enhances in vitro and in vivo anti-mycobacterial activity in human macrophages and in zebrafish
Fecha
2020-02Autor
Jôsimar Dornelas Moreira
Bjørn E. V. Koch
Suzanne van Veen
Kimberley V. Walburg
Frank Vrieling
Tânia Mara Pinto Dabés Guimarães
Annemarie H. Meijer
Herman P. Spaink
Tom H. M. Ottenhoff
Mariëlle C. Haks
Matthias T. Heemsker
Institución
Resumen
O aumento rápido e persistente de infecções por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) resistentes a medicamentos apresenta problemas globais crescentes no combate à tuberculose (TB), levando ao desenvolvimento de estratégias alternativas, incluindo terapia dirigida ao hospedeiro (HDT). Uma vez que o Mtb é um patógeno intracelular com uma notável capacidade de manipular as vias de sinalização intracelular do hospedeiro para escapar da defesa do hospedeiro, a reprogramação farmacológica do sistema imunológico representa uma nova estratégia terapêutica potencialmente poderosa que deve ser eficaz também contra o Mtb resistente a medicamentos. Aqui, descobrimos que as interações hospedeiro-patógeno em macrófagos humanos primários infectados com Mtb afetaram as características epigenéticas do hospedeiro, modificando os níveis transcriptômicos da histona desacetilase (HDAC). Além disso, a inibição de amplo espectro de HDACs aumentou a resposta antimicrobiana de macrófagos pró-inflamatórios (Mϕ1) e macrófagos anti-inflamatórios (Mϕ2), enquanto a inibição seletiva de HDACs classe IIa diminuiu principalmente o crescimento bacteriano em Mϕ2. Além disso, a inibição química da atividade de HDAC durante a diferenciação polarizou os macrófagos em um fenótipo mais bactericida com uma diminuição concomitante nos níveis de secreção de citocinas inflamatórias. É importante ressaltar que a inibição química in vivo da atividade de HDAC em embriões de peixe-zebra infectados com Mycobacterium marinum, um modelo animal bem caracterizado para tuberculose, reduziu significativamente a carga micobacteriana, validando nossos achados in vitro em macrófagos humanos primários. Coletivamente, esses dados identificam HDACs como alvos hospedeiros drogáveis para HDT contra Mtb intracelular.