Artículo
Pathogenic variants in the human m6A reader YTHDC2 are associated with primary ovarian insufficiency
Fecha
2022-03-08Autor
Universidad San Sebastián
Universidad San Sebastián
Universidad San Sebastián
Universidad San Sebastián
Universidad San Sebastián
Universidad San Sebastián
McGlacken-Byrne, Sinéad M.
del Valle, Ignacio
Stabej, Polona Le Quesne
Bellutti, Laura
Garcia-Alonso, Luz
Ocaka, Louise A.
Ishida, Miho
Suntharalingham, Jenifer P.
Gagunashvili, Andrey
Ogunbiyi, Olumide K.
Mistry, Talisa
Buonocore, Federica
Sgene, GO
Crespo, Berta
Moreno, Nadjeda
Niola, Paola
Brooks, Tony
Brain, Caroline E.
Dattani, Mehul T.
Kelberman, Daniel
Vento-Tormo, Roser
Lagos, Carlos F.
Livera, Gabriel
Conway, Gerard S.
Achermann, John C.
Institución
Resumen
Primary ovarian insufficiency (POI) affects 1% of women and carries significant medical and psychosocial sequelae. Approximately 10% of POI has a defined genetic cause, with most implicated genes relating to biological processes involved in early fetal ovary development and function. Recently, Ythdc2, an RNA helicase and N6-methyladenosine reader, has emerged as a regulator of meiosis in mice. Here, we describe homozygous pathogenic variants in YTHDC2 in 3 women with early-onset POI from 2 families: C. 2567C>G, p.P856R in the helicase-associated (HA2) domain and c.1129G>T, p.E377*. We demonstrated that YTHDC2 is expressed in the developing human fetal ovary and is upregulated in meiotic germ cells, together with related meiosisassociated factors. The p.P856R variant resulted in a less flexible protein that likely disrupted downstream conformational kinetics of the HA2 domain, whereas the p.E377*variant truncated the helicase core. Taken together, our results reveal that YTHDC2 is a key regulator of meiosis in humans and pathogenic variants within this gene are associated with POI.
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