Study of the biological role of fructose in prostatic cancer cells
Estudio del rol biológico de fructosa en células de cáncer prostático
Fecha
2022Autor
Godoy-Sánchez, Alejandro Samuel
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
Institución
Resumen
Prostatic cancer (PCa) is one of the most prevalent cancers in men, in both developed and developing western countries. In order to sustain a high glucose demand, necessary for fuel their high proliferation rate, cancer cells usually overexpress the glucose transporter 1 (GLUT-1). This overexpression has been used as a basis in imaging techniques such as positron emission tomography (PET) using molecules such as fluorodeoxyglucose (FDG) to detect primary and metastatic tumors. But PET-FDG has shown limited clinical applicability in staging PCa. In addition, our laboratory has reported the overexpression of GLUT-2 and 5 (both previously described as capable of fructose uptake) in PCa cells to the detriment of GLUT-1. Fructose has been linked to pathologies such as non-alcoholic fatty liver, gout, and metabolic syndrome, as well as breast, pancreatic and intestinal cancer, outlining the possibility that fructose could provide proliferative support to PCa cells instead of glucose. Therefore, the hypothesis of this doctoral thesis is that “prostate cancer cells intrinsically uptake fructose and this transport enhances cellular characteristics associated with proliferation capacities and tumor aggressiveness with respect to glucose”
To confirm this hypothesis, the ability of fructose to influence parameters such as proliferation rate, cell viability and migratory/invasive ability with respect to glucose in benign and malignant cellular models of PCa was first evaluated in vitro. We also studied kinetic values of fructose transport in malignant PCa cell lines. Subsequently, we evaluated tumor growth in in vivo PCa xenotransplantation models exposed to the incorporation of fructose or glucose in the diet, while describing the expression of fructose and glucose transporters GLUTs in their tumors. Finally, we analyzed the effect of incubation with fructose or glucose for up to 72 hours
on the levels of intracellular ATP (ATPi), intracellular lactate, and its impact on the relative levels of metabolic enzymes of interest using qPCR.
The importance of this study lies in proving that fructose is a hexose that can feed PCa cells through GLUT-5, a transporter that is overexpressed both in malignant PCa cells and tissues and therefore, has the potential to support malignant cell proliferation and viability. Although the mechanism of this potentiation is not yet described, our data suggest that dietary fructose consumption and therefore, transport and metabolism of fructose by PCa cells, can influences metabolites such as ATP and intracellular lactate, and may modulate the activity of some enzymes at the transcript level, ultimately proposing that fructose and its metabolism in PCa
have the potential to be used as therapeutic targets or biomarkers in PCa staging. El cáncer prostático (CaP) es uno de los cánceres de mayor prevalencia en hombres tanto en países occidentales desarrollados como en vías de desarrollo. Para poder sostener la alta demanda por glucosa necesaria para alimentar sus altas tasas de proliferación, las células de cáncer sobreexpresan el transportador de glucosa 1 (GLUT-1). Dicha sobreexpresión ha sido utilizada como fundamento en técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET), utilizando moléculas como la fluorodesoxiglucosa (FDG) para detectar tumores primarios y metastásicos. Pero el PET-FDG ha mostrado una aplicabilidad clínica limitada al estadificar el CaP. Además, nuestro laboratorio ha reportado la sobreexpresión de transportadores GLUT-2, y 5 (ambos descritos como transportadores de fructosa), en células de CaP en desmedro de GLUT-1. Fructosa ha sido vinculada a patologías como hígado graso no alcohólico, gota y síndrome metabólico, así como cáncer de mama, páncreas e intestinal, esbozando la posibilidad que fructosa podría dar el soporte proliferativo a las células de CaP en lugar de glucosa. Por lo tanto, la hipótesis de este trabajo doctoral es que “las células de cáncer prostático captan fructosa intrínsecamente y que dicho transporte incrementa características celulares asociadas tanto a capacidades proliferación como de agresividad tumoral con respecto a glucosa”.
Para poder confirmar esta hipótesis, primero se evaluó in vitro la capacidad de fructosa en incidir en parámetros como la tasa de proliferación, la viabilidad celular y la capacidad migratoria/invasiva con respecto a glucosa en modelos celulares benignos y malignos de CaP. También estudiamos valores cinéticos del transporte de fructosa en líneas celulares malignas de CaP. Posteriormente evaluamos el crecimiento tumoral en modelos in vivo de xenotransplante de CaP expuestos a la incorporación de fructosa o glucosa en la dieta, así como describir la expresión de transportadores GLUTs de fructosa y glucosa en los tumores. Finalmente analizamos el efecto de la incubación con fructosa o glucosa por hasta 72 horas sobre los niveles de ATP intracelular (ATPi), lactato intracelular, y su impacto en los niveles relativos de algunas enzimas metabólicas de interés mediante qPCR.
La importancia de este estudio radica en demostrar que fructosa es una hexosa que puede alimentar a las células de CaP mediante GLUT-5, un transportador que se sobre expresa en células y tejidos malignos de CaP y que tiene potencial para sostener la proliferación y viabilidad celular maligna. Aunque el mecanismo por el cual esta potenciación no está aún descrito, nuestros datos sugieren que dicho mecanismo involucra el consumo de fructosa dietética, influye en metabolitos como ATP y lactato intracelular, y puede modular la actividad de algunas enzimas a nivel de transcrito, lo que demuestra que fructosa y su metabolismo en CaP tienen potencial de ser utilizados como blancos terapéuticos o biomarcadores en CaP.