Estudio in silico de los determinantes moleculares de la conductancia en canales formados por Conexina 26 y Conexina 50
Fecha
2021Autor
Pareja-Barrueto, Claudia
UNIVERSIDAD ANDRES BELLO
Institución
Resumen
Los canales de unión de hendidura (del inglés gap junction channels, GJCs) están
formados por dos hemicanales (HCs) o conexones, donde cada uno se dispone en células
distintas, participando de este conducto de comunicación intercelular. Estos canales
proteicos hidrófilos median la transferencia de pequeñas moléculas citoplasmáticas entre
células adyacentes, como iones y metabolitos, incluidos segundos mensajeros. Los GJCs
formados por monómeros proteicos, llamados Conexinas, se encuentran en la mayoría
de los tipos de células de los vertebrados. Estas proteínas ubicuas pero específicas
forman canales poco selectivos con propiedades únicas y difieren en su capacidad para
mediar en la transferencia de moléculas específicas.
Con el fin de proporcionar información sobre los determinantes moleculares de la
conductancia de los GJCs, utilizamos estructuras cristalinas moleculares de Conexina 26
(Cx26, también conocido como GJB2), ID de PDB: 2ZW3 y Conexina 50 (Cx50, también
conocido como GJA8), ID de PDB: 6MHY. En este trabajo se aplicaron simulaciones de
dinámica molecular para explorar estructural y energéticamente la conductancia unitaria
de estos canales. Dichas simulaciones registran distintos estados del canal, siendo unos
más conductivos que otros. Interesantemente, se evidencia una oclusión espontánea del
poro del canal formado por Cx50. La oclusión está mediada por cambios
conformacionales de los loops ubicados en el vestíbulo intracelular. Entre otros
hallazgos, los resultados obtenidos a partir de esta tesis doctoral sugieren que los
canales formados por Cx50 tienen un mecanismo de inactivación rápida mediado por
loops intracelulares. Estos resultados sustentan la existencia de cambios
conformacionales relacionados con la conductancia (oclusión de los loops intracelulares),
y también que el potencial electrostático es un determinante clave de la conductividad
y/o selectividad iónica, provocando que canales formados por Cx50 sean más
permeables a cationes que aquellos canales formados por Cx26. Finalmente, este trabajo
contribuirá a comprender, a escala atómica, el rol de diferentes secciones del poro de
los GJCs en la función de comunicación intercelular.