HOXD1 inhibe la progresión tumoral al promover la diferenciación de las células madre de glioblastoma

Abstract

El glioblastoma es el tumor cerebral más agresivo, invasivo e indiferenciado entre los gliomas, designado grado IV por la OMS. Hasta la fecha, no se han desarrollado terapias efectivas para su erradicación, por lo que el tiempo de supervivencia de los pacientes no supera los 15 meses. En la búsqueda de terapias más efectivas, las células madre cancerigenas (CSC), distintivas de este tipo de tumores, son un objetivo terapéutico prometedor. Estas células tienen potencial para autorrenovarse, diferenciarse y formar tumores con características similares al tumor primario. Por tanto, se asocian con aparición, progresión, invasión, resistencia al tratamiento y mal pronóstico clínico del tumor. Los genes HOX codifican una amplia familia de factores de transcripción que, además de desempeñar un papel central durante el desarrollo embrionario, se han asociado con el desarrollo y progresión de diferentes tipos de cáncer, incluido el glioblastoma. Los genes HOX pueden funcionar como moduladores tumorales desempeñando un papel supresor tumoral o un papel oncogénico. Su desregulación contribuye a la adquisición de un fenotipo CSC. Nuestra hipótesis es que la activación de la expresión de genes HOX supresores de tumores puede inducir la diferenciación de las células madre de glioblastoma (GSC). En el presente estudio, nuestro objetivo es identificar un gen HOX supresor tumoral con el potencial de inducir la diferenciación de GSC. Para ello, empleamos múltiples enfoques bioinformáticos, utilizando datos transcriptómicos y clínicos de pacientes con gliomas de diferentes grados tumorales, obtenidos de diferentes bases de datos públicas como TCGA. Los resultados sugieren que HOXD1 exhibe el perfil de expresión de un gen supresor tumoral, esta correlacionado con marcadores de pronóstico positivo y se asocia a un fenotipo diferenciado. Para validar estos resultados, realizamos varios enfoques in vitro utilizando diferentes modelos de líneas celulares de glioblastoma. Demostramos que la activación de la expresión de HOXD1 reduce las características troncales en estas líneas celulares. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la activación de la expresión de HOXD1 puede inducir la diferenciación de GSC, previniendo así la progresión de este tumor.

Glioblastoma is the most aggressive, invasive, and undifferentiated brain tumor among gliomas, designated grade IV by the WHO. To date, effective therapies for its eradication have not been developed, as a consequence the survival time for patients does not exceed 15 months. In the quest for more effective therapies, cancer stem cells (CSCs), distinctive of these types of tumors, are a promising therapeutic target. These cells have the potential for self-renewal, differentiation, and form tumors with characteristics similar to the primary tumor. Therefore, they are associated with tumor emergence, progression, invasion, resistance to treatment, and poor clinical prognosis. The HOX genes encode a broad family of transcription factors that, in addition to playing a central role during embryonic development, have been associated with the development and progression of different types of cancer, including glioblastoma. HOX genes can function either as tumor modulators by playing a tumor suppressor role or have an oncogenic role. Their deregulation contributes to the acquisition of a CSC phenotype. We hypothesize that the activation of the expression of tumor suppressor HOX genes can induce glioblastoma stem cells (GSC) differentiation. In the present study, we aiming to identify a tumor suppressor HOX gene with the potential to induce the differentiation of GSCs. For this purpose, we employed multiple bioinformatic approaches, using transcriptomic and clinical data of patients with gliomas of different tumor grades, from different public database such as TCGA. The results suggest that HOXD1 exhibits the expression profile of a tumor suppressor gene, is correlated with positive prognostic markers and is associated with a differentiated phenotype. To validate these results, we conducted various in vitro approaches using different glioblastoma cell models. We demonstrated that the activation of HOXD1 expression reduces stem-like characteristics in these cell lines. Taken together, our results suggest that the activation of HOXD1 expression can induce the differentiation of GSCs, thus preventing the progression of this tumor.