RESUMEN: La resistencia natural del parásito Trypanosoma cruzi al benznidazol (Bz) ha sido reportada como una las principales causas de la ineficiencia de los tratamientos contra la enfermedad de Chagas. Actualmente se han dilucidado algunos mecanismos por los cuales los parásitos pueden adquirir resistencia cuando son presionados continuamente con el Bz. Sin embargo, los mecanismos de resistencia natural siguen siendo desconocidos y diversos estudios apuntan a que difieren, en cierta medida, con los de la resistencia inducida. Con el fin de proponer genes que puedan estar relacionados con la resistencia natural, en el presente trabajo se analizaron diferencias en algunos parámetros genéticos de un clon con resistencia natural (R) y un clon sensible (S). Para esto, se evaluaron, cambios en la secuencia, niveles de transcripción y número de copias de la enzima NTR I, implicada en la resistencia inducida. Posteriormente, se cuantificaron los niveles de transcripción y número de copias de otros 8 genes que se han visto regulados en diversos estudios de resistencia. Finalmente, se amplió la búsqueda de genes diferencialmente expresados entre ambos fenotipos por medio de un estudio proteómico. Entre los resultados obtenidos se encontró que ni la enzima NTR I, ni los 8 genes evaluados tienen diferencias en los parámetros evaluados entre ambos clones. Adicionalmente, de las 17 proteínas que se encontraron diferencialmente expresadas entre el clon S y el R, seis han sido asociadas con resistencia en bacterias, hongos, otros parásitos e insectos y fueron identificadas como prostaglandina F2 alfa sintasa (OYE), adenina fosforibosiltransferasa (ADPR), proteína de choque térmico HSP70 y precursor de la proteína de HSP70 mitocondrial, alcohol deshidrogenasa (ADH), y fosfomanomutasa (PMM). En resumen, en este estudio se lograron identificar nuevos genes que podrían estar implicados con los mecanismos de resistencia natural al Bz, lo que contribuye al conocimiento en esta área y por ende, al mejoramiento de la quimioterapia de la enfermedad de Chagas.