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Dinâmica molecular aplicada à análise estrutural da Hipoxantina-Guanina-Xantina Fosforibosil Transferase de Plasmodium falciparum
Registro en:
CARVALHO, André Grecco.Dinâmica molecular aplicada à análise estrutural da Hipoxantina-Guanina-Xantina Fosforibosil Transferase de Plasmodium falciparum. 2015. 85 f. Dissertação (Mestrado) - Programa de Pós-Graduação em Biologia Experimental, Fundação Universidade Federal de Rondônia, Porto Velho, 2015.
Autor
Carvalho, André Grecco
Zanchi, Fernando Berton
Institución
Resumen
Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação: Mestrado em Biologia Experimental (PGBIOEXP) da Fundação Universidade Federal de Rondônia (UNIR) como requisito final para a obtenção do título de Mestre em Biologia Experimental. Orientador: Prof. Dr. Fernando Berton Zanchi. A malária é uma doença parasitária e uma das doenças mais endêmicas do mundo. Estima-se
que cerca de 3,4 bilhões de pessoas vivem em áreas de risco de infecção por malária,
principalmente em climas tropicais e subtropicais. Atualmente, existem muitos fármacos para
tratar a malária, mas o surgimento de cepas resistentes têm apontado para a necessidade do
planejamento de novos fármacos contra novos alvos moleculares. Causar a carência de
hipoxantina como objetivo de um antimalárico foi validado pela inibição da purina nucleosídeo
fosforilase. A falta de hipoxantina mata Plasmodium falciparum (Pf ) em cultura de células e
também em infecções de macacos Aotus. O parasita da malária humana Pf é auxotrófico para
purinas e depende da via de salvamento de purinas para a síntese dos seus nucleotídeos.
Hipoxantina-Guanina-Xantina Fosforibosil Transferase (HGXPRT) é uma enzima chave no
salvamento de purina em P. falciparum, tornando-se um alvo potencial para a quimioterapia,
PfHGXPRT usa hipoxantina como substrato e produz inosina 5’-monofosfato (IMP). No
presente trabalho a técnica de simulação dinâmica molecular (DM) foi utilizada para identificar
a base estrutural das interações dos ligantes naturais no sítio de ligação e prever a especificidade
do substrato-enzima. Foram analisadas a estrutura do PfHGXPRT apoenzima e em três
complexos: hipoxantina (HPA); pirofosfato ion (PPi); e HPA, PPi e íon magnésio (Mg). Este é o
primeiro trabalho a realizar esta simulação na PfHGXPRT. Para as DM, foram utilizados o
campo de força CHARMM22, e o tempo de simulação de 30 ns. Os cálculos de desvio médio
quadrático (RMSD), flutuação média quadrática (RMSF) e raio de giro (Rg) foram utilizados
para comparação e análise dos sistemas com ligantes em relação a forma livre. Resultados
obtidos por este trabalho demonstram que os ligantes HPA e PPi não são capazes de estabilizar a
PfHGXPRT sozinhos, necessitando de todos os ligantes para estabilização estrutural. Análise
prévia da simulações com o ligante AGN-PC-02OZ4C demonstram que este estabiliza a
estrutura da PfHGXPRT abrindo oportunidade para que este seja testado in vitro.