Neurological sequel following episodes of thiamine deficiency (TD) are common and characterize a public health problem. Therapeutic strategies have been investigated to mitigate the deleterious effects of the disorder. This study aimed to evaluate the therapeutic potential of concomitant use of thiamine, antioxidant and anti-inflammatory agents in attenuating neurological effects in deficient mice, as well as to characterize the lesions and cellular mechanisms associated with TD. The dietary deficiency model in association with injections of thiamine antagonist, pyrithiamine, was used in the study. The mice were separated into twenty groups (n = 6): eight control groups and twelve deficient groups. The groups were divided into two TD protocols followed by recovery promotion: protocol A, with a single episode of TD induction for 9 days, followed by 7 day recovery period, and protocol B, with two consecutive cycles of TD induction (9 days) followed by recovery treatment periods with neuroprotective substances (7 days). After the periods of protocols A and B, the analyzes were performed. In induction, control groups received AIN-93M standard feed and deficient groups received AIN93TD deficient feed and pyrithiamine (Ptd groups, 0.5 mg/kg); on recovery, control e deficient groups received AIN-93M feed and i.p. saline injections (Cont group, 0.9% NaCl), thiamine (Tm and Ptd+Tm groups, 100 mg/kg), Trolox (Tr and Ptd+Tr groups, 1 mg/kg), dimethylsulfoxide (Dmso and Ptd+Dmso groups, 1 ml/kg) or combinations (Ptd+Tm+Tr and Ptd+Tm+Dmso groups). After the treatments, they were tested in Morris water maze (MWM), open field and rotarod and euthanized to assess cell viability in nervous tissue (TTC reduction test), modulation of MAPK pathways, and histopathology. Recovery treatments with neuroprotective substances partially alleviated behavioral changes. The associated administration of thiamine with Trolox or with DMSO, in recurrent deficiency, completely reversed the decrease in cell viability. The reduction in morphological lesions was more intense in the animals of the Ptd+Tm+Tr and Ptd+Tm+Dmso groups, with only rare vacuolated neurons and preservation of the neuronal population in the thalamus. In parallel, the recovery treatments promoted increased phosphorylation of ERK1/2 in the cerebral cortex and thalamus. The data suggest that the tested substances (DMSO and Trolox) have neuroprotective potential, as adjuvants to thiamine in the treatment of deficiency, decreasing the possibility of neurological sequelae through the modulation of important cellular metabolic pathways.Sequelas neurológicas após episódios de deficiência de tiamina (DT) são comuns e caracterizam um problema de saúde pública. Estratégias terapêuticas têm sido investigadas, visando atenuar os efeitos deletérios do distúrbio. Este estudo objetivou avaliar o potencial terapêutico do uso concomitante de tiamina, antioxidante e anti-inflamatório, na atenuação dos efeitos neurológicos em camundongos com deficiência de tiamina, bem como caracterizar as lesões e os mecanismos celulares associados à DT. O modelo de deficiência dietética em associação com injeções do antagonista de tiamina, piritiamina, foi utilizado no estudo. Os camundongos foram separados em vinte grupos (n = 6): oito grupos controles e doze grupos deficientes. Os grupos foram divididos em dois protocolos de indução de deficiência seguidos de promoção de recuperação: protocolo A, com episódio único de indução de DT por 9 dias, seguido por período de recuperação de 7 dias, e protocolo B, com dois ciclos consecutivos de indução de DT (9 dias) seguido por período de tratamento de recuperação com as substâncias neuroprotetoras (7 dias). Após os períodos dos protocolos A e B, foram realizadas as análises. Na indução, grupos controle receberam ração padrão AIN-93M e grupos deficientes receberam ração deficiente em tiamina AIN-93DT e piritiamina (0,5 mg/kg, grupos Ptd); na recuperação, grupos controle e deficientes receberam ração AIN-93M e injeções i.p. de salina (grupo Cont, NaCl 0,9%), tiamina (grupos Tm e Ptd+Tm, 100 mg/kg), Trolox (grupos Tr e Ptd+Tr, 1 mg/kg), dimetilsulfóxido (grupos Dmso e Ptd+Dmso, 1 ml/kg) ou associações (grupos Ptd+Tm+Tr e Ptd+Tm+Dmso). Após os tratamentos, foram testados em labirinto aquático de Morris (LAM), campo aberto e rotarod e eutanasiados para avaliação de viabilidade celular no tecido nervoso (teste de redução do TTC), modulação das vias das MAPKs e histopatológica. Os tratamentos de recuperação com as substâncias neuroprotetoras amenizaram parcialmente as alterações comportamentais. A administração associada de tiamina com Trolox ou com DMSO, na deficiência recorrente, reverteu totalmente a queda de viabilidade celular. A redução das lesões morfológicas foi mais intensa nos animais dos grupos Ptd+Tm+Tr e Ptd+Tm+Dmso, com apenas raros neurônios vacuolizados e preservação da população neuronal no tálamo. Em paralelo, os tratamentos de recuperação promoveram aumento da fosforilação de ERK1/2 no córtex cerebral e tálamo. Os dados sugerem que as substâncias testadas (DMSO e Trolox) apresentam potencial neuroprotetor, como coadjuvantes à tiamina no tratamento da deficiência, diminuindo a possibilidade de sequelas neurológicas através da modulação de importantes vias metabólicas celulares.