Tese
Interações não covalentes entre SI-PPCs e biomoléculas: um estudo por simulações de dinâmica molecular
Autor
Rosa, Nathália Magalhães Paixão
Institución
Resumen
Several studies with inert platinum (II) polynuclear complexes for substitution (SI-PPC)
have been carried out in recent years due to the new DNA binding modes presented by these
compounds. This form of bonding is achieved by molecular recognition through the formation
of non-covalent structures, commonly called phosphate clamps and forks, which generate small
changes in the major and minor DNA grooves. These compounds have also shown a high
capacity to prevent the process of metastasis through interaction with other biomolecules that
contain sulfate groups, such as glycosaminoglycans, stabilizing such groups and inhibiting the
activity of enzymes that are related to the angiogenesis process and, consequently, the
metastasis process. In this work, we use molecular dynamics (MD) simulations to study the
formation of these cyclic structures between different SI-PPCs and biomolecules. The results
showed the influence of the complex on the number of phosphate clamps and forks formed.
Based on the conformational characterization of the DNA fragments, we show that the SI-PPCs
studied here preferentially interact in the minor groove, except for two of them, monoplatinNC
and AH44. The phosphates of the cytosine-guanine (C-G) pairs are the main sites for these noncovalent interactions. On the other hand, this work presents several analyzes of the non-covalent
interactions formed between a heparin molecule (code PDB: 1HPN) and SI-PPCs obtained
through molecular dynamics simulations. The results of the analysis of atomic positions showed
that the diplatinNC and AH44 complexes, both complexes with 6+ charge, were the most rigid.
On the other hand, an atomic fluctuation analysis showed that there is a reduction in the atomic
fluctuation of atoms in the central region of the heparin molecule, as well as the analysis of the
solvent accessible surface area (SASA) indicates a reduction in the accessible area of heparin
by the solvent when interacting with SI-PPCs. The assessment of hydrogen bonds data confirms
the formation of non-covalent bonds, which may suggest a decrease in the action of 1HPN
preventing the action of enzymes on this substrate. As far as we know, this work is the first
related to SI-PPCs that brings DM simulations and a complete analysis of non-covalent
interactions with different biomolecules. Vários estudos com complexos polinucleares de platina (II) inertes para substituição
(SI-PPC) têm sido sintetizados nos últimos anos devido à forma de ligação ao DNA apresentada
por esses compostos. Esse novo tipo de coordenação é obtido pelo reconhecimento molecular
por meio da formação de estruturas não covalentes, comumente chamadas de grampos e garfos
de fosfato, que geram pequenas alterações dos sulcos maior e menor do DNA. Esses compostos
têm apresentado também, alta capacidade de inibir o processo de metástase através da interação
com outras biomoléculas que contém grupos sulfatos, como os glicosaminoglicanos,
estabilizando tais grupos e inibindo a atividade de enzimas que estão relacionadas com o
processo de angiogênese e consequentemente, o processo de metástase. Neste trabalho, usamos
simulações de dinâmica molecular (DM) para estudar a formação dessas estruturas cíclicas
entre diferentes SI-PPCs e biomoléculas. Os resultados mostraram a influência do complexo
através do número de grampos e garfos de fosfato formados. Com base na caracterização
conformacional dos fragmentos de DNA, mostramos que os SI-PPCs estudados interagem
preferencialmente no sulco menor, exceto por dois deles, monoplatinNC e AH44. Os fosfatos
dos pares citosina-guanina (C-G) são os principais locais para essas interações não-covalentes.
Por outro lado, este trabalho apresenta diversas análises das interações não-covalentes formadas
entre uma molécula de heparina (código PDB: 1HPN) e SI-PPCs obtidas através de simulações
de dinâmica molecular. Os resultados das análises de posições atômicas mostraram que os
complexos diplatinNC e AH44, ambos complexos carregados com carga 6+, foram os mais
rígidos. Por outro lado, uma análise de flutuação atômica mostrou que há uma redução na
flutuação dos átomos na região central da molécula de heparina, assim como a análise da área
de superfície acessível ao solvente (SASA) indica uma redução na área acessível da heparina
pelo solvente ao interagir com SI-PPCs. A avaliação das ligações de hidrogênio confirma a
formação de ligações não covalentes, o que pode sugerir uma diminuição da ação do 1HPN
impedindo a ação das enzimas sobre este substrato. Pelo que sabemos, este trabalho é o primeiro
relacionado a SI-PPCs que traz simulações de DM e uma análise completa das interações nãocovalentes com diferentes biomoléculas. CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior