Polimorfismos genéticos associados à ocorrência e gravidade da síndrome congênita do Zika vírus
Genétic polymorphisms associated with the occurrence and severity of zika virus congenital sydrome
| dc.contributor | Jesus, Amélia Maria Ribeiro de | |
| dc.creator | Santos, Camilla Natália Oliveira | |
| dc.date | 2020-03-17T20:16:27Z | |
| dc.date | 2020-03-17T20:16:27Z | |
| dc.date | 2019-02-01 | |
| dc.date.accessioned | 2023-09-28T22:37:53Z | |
| dc.date.available | 2023-09-28T22:37:53Z | |
| dc.identifier | SANTOS, Camilla Natália Oliveira. Polimorfismos genéticos associados à ocorrência e gravidade da síndrome congênita do Zika vírus. 2019. 62 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, 2019. | |
| dc.identifier | http://ri.ufs.br/jspui/handle/riufs/13057 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/9073945 | |
| dc.description | Zika virus (ZIKV) infection varies from asymptomatic to severe and can lead to severe neurological disorders, such as microcephaly. The immune response (IR) developed during ZIKV infection has not been fully elucidated and there are difficulties in knowing if the IR products detected during or after infection act as a cause or consequence of the infection. Moreover, the determining factors for the most severe forms associated with the infection are still unclear. ZIKV infection, like other infectious diseases, is multifactorial, in which susceptibility or resistance and clinical pattern are influenced by environmental and genetic factors of the host, with multigenic inheritance. Genetic determinants such as single nucleotide polymorphisms (SNPs), which are sites in the genome where variants of a nucleotide are common in the population, can act by modulating IR and contributing to the course of the different clinical outcomes. The present study evaluated the association of SNPs in CD209, TNFα, CXCL8, IL-4, IL-6, CCL2, TLR3, TLR4 and MICB genes with ZIKV infection by a case-control study. The case group was composed of children with microcephaly associated with ZIKV infection and the control group, composed of healthy children who were born in the same period of the ZIKV outbreak. In addition, we also compared the parents of the children with microcephaly with control mothers who had healthy children in the same period of the ZIKV outbreak, living in an endemic area to ZIKV infection. Genomic DNA from patients and controls were obtained and used in the genotyping of functional SNPs in candidate genes and the association with ZIKV infection was verified using the Chi-square test or Fisher's Exact Test. In this study, an association was found between the T allele in the SNP rs3775291 in the TLR3 gene with the occurrence of microcephaly resulting from Congenital Syndrome of ZIKV (SCZ). This allele was more frequent in the case mothers when compared to the control mothers. Moreover, we observed association of SNP rs1799964 in the TNFα gene in the newborns with severe microcephaly, in which the T allele was more frequent in children with severe microcephaly than in children with mild microcephaly at birth. In conclusion, this work brings together for the first time an association between the variant associated with a possible deleterious effect on the protein structure of TLR3, that may impair TLR3 signaling pathways in mothers who had children with microcephaly, suggesting that the impairment of this inflammatory pathway is an important factor in the control of ZIKV infection in the mothers and induction of neurological lesions in the fetus brain. In addition, the T variant of TNFα SNP, associated with low production of this cytokine, was more frequent in children with more severe microcephaly at birth, and it is possible that the lower TNF production reduces antiviral defense in the fetus, and contributes to central nervous system invasion by ZIKV. These data provide support for a better understanding of the immunological mechanisms, influenced by genetic factors, which predispose to different outcomes during ZIKV infections. | |
| dc.description | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | |
| dc.description | A infecção pelo vírus Zika (ZIKV) varia de assintomática a grave e pode levar a distúrbios neurológicos, a exemplo da microcefalia. A resposta imune (RI) desenvolvida durante a infecção por ZIKV ainda não está completamente elucidada e existem dificuldades em saber se os produtos da RI detectados durante ou após a infecção atuam como causa ou consequência desta. Além disso, os fatores determinantes para o acometimento pelas formas mais graves associadas à infecção ainda não estão claros. A infecção pelo ZIKV, a exemplo de outras doenças infecciosas, tem caráter multifatorial, no qual a susceptibilidade ou resistência e o comportamento clínico são influenciados por fatores ambientais e genéticos do hospedeiro, com herança multigênica. Determinantes genéticos como os Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNPs), que são sítios no genoma onde variantes de um nucleotídeo são comuns na população, podem atuar modulando a RI e contribuir para o curso dos diferentes desfechos clínicos. O presente trabalho avaliou a associação de SNPs nos genes CD209, TNFα, CXCL8, IL 4, IL 6, CCL 2, TLR3, TLR4 e MICB com a infecção por ZIKV por meio de um estudo caso controle, no qual o grupo caso foi composto por crianças com microcefalia associada à infecção por ZIKV e o grupo controle, composto por crianças saudáveis que nasceram no mesmo período do surto de ZIKV. Além disso, comparamos também os pais das crianças com microcefalia com mães controles que tiveram crianças saudáveis no mesmo período do surto de ZIKV, residentes em áreas endêmicas à infecção por ZIKV. DNA genômico de pacientes e controles foram obtidos e utilizados na genotipagem dos SNPs funcionais nos genes candidatos e a associação com a infecção por ZIKV foi verificada através do teste Qui quadrado ou Teste Exato de Fisher. Neste estudo, foi encontrada associação entre a presença do alelo T no SNP rs3775291 no gene TLR3 com a ocorrência de microcefalia decorrente da Síndrome Congênita do ZIKV. Este alelo foi mais frequente nas mães do grupo caso quando comparadas às mães do grupo controle. Encontramos também associação do SNP rs1799964 no gene TNFα com a microcefalia grave, onde o alelo T foi mais frequente nas crianças com microcefalia grave, do que nas crianças com microcefalia ao nascimento. Em conclusão, este trabalho traz pela primeira vez uma associação entre a variante associada com um possível efeito deletério na estrutura da proteína do TLR3, que pode levar a uma menor ativação das vias desencadeadas pelo TLR3, nas mães que tiveram crianças com microcefalia, sugerindo que a diminuição da ativação desta via inflamatória seja um fator importante na indução das lesões neurológicas no feto. Além disso, a variante T do SNP no TNFα, associado a baixa produção desta citocina, foi mais frequente nas crianças com microcefalia mais grave ao nascimento, sendo possível que a defesa antiviral menor no feto, predisponha à invasão do SNC pelo ZIKV. Esses dados dão subsídios para um melhor entendimento acerca dos mecanismos imunológicos, influenciados por fatores genéticos que predispõem a diferentes desfechos frente a infecções pelo ZIKV. | |
| dc.description | Aracaju | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | por | |
| dc.publisher | Pós-Graduação em Ciências da Saúde | |
| dc.publisher | Universidade Federal de Sergipe | |
| dc.subject | Infecção | |
| dc.subject | Microcefalia | |
| dc.subject | Polimorfismo genético | |
| dc.subject | Zika virus | |
| dc.subject | Infection | |
| dc.subject | Microcephaly | |
| dc.subject | Genetic polymorphisms | |
| dc.subject | ZIKV | |
| dc.subject | CIENCIAS DA SAUDE | |
| dc.title | Polimorfismos genéticos associados à ocorrência e gravidade da síndrome congênita do Zika vírus | |
| dc.title | Genétic polymorphisms associated with the occurrence and severity of zika virus congenital sydrome | |
| dc.type | Dissertação |