INTRODUÇÃO: A malária é uma das doenças infecto-parasitárias mais incidentes no mundo com grande morbimortalidade. Dentre as espécies infectivas ao ser humano, o Plasmodium vivax é a espécie predominante no Brasil, quase que exclusivamente na Região Amazônica. O espectro clínico da malária abrange desde uma infecção assintomática até casos moderados, com hiperbilirrubinemia isolada ou graves. A produção de mediadores inflamatórios pelo sistema imune, a via de metabolização do heme e os níveis sistêmicos de hepcidina são importantes mecanismos associados a fisiopatologia dos diferentes desfechos clínicos da malária. Além disso, coinfecções podem modular ou intensificar a resposta imune de indivíduos infectados pelo plasmódio. OBJETIVO: Neste ínterim, a identificação de biomarcadores confiáveis tanto de gravidade ou resistência são indispensáveis para o auxílio no seguimento, diagnóstico e terapêutica da malária. MATERIAL E MÉTODOS: Esta Tese reúne sete artigos com o objetivo de identificar biomarcadores plasmáticos e genéticos associados com a via do heme, hepcidina e resposta imune em indivíduos com diferentes manifestações clínicas da malária por P. vivax, assim como nos casos de coinfecção com dengue, da Amazônia Brasileira. RESULTADOS: Em primeiro lugar, foi descrito o estado da arte da diversidade genética humana que influencia o desfecho clínico da malária. Em outro estudo, alterações genéticas específicas e níveis plasmáticos elevados em moléculas na via de metabolização do heme estão associados com a malária vivax aguda. Em terceiro estudo, a interação entre biomarcadores imunoinflamatórios foi analisada por redes, e os participantes com malária assintomática tiveram várias correlações significativas envolvendo a IL-4. A resposta imune também foi influenciada por alterações genéticas e, em outro trabalho, foram identificados polimorfismos em genes relacionados ao sistema imune (DDX39B, TNF e IL6) que estão associados com risco maior de complicações na malária vivax, provavelmente, por influenciarem os níveis de mediadores inflamatórios. Verificou-se no quinto manuscrito que a resposta imune de indivíduos com malária e hiperbilirrubinemia isolada é parecida com aquela de indivíduos com malária não-complicada, sugerindo uma doença menos grave. Neste mesmo estudo, os níveis de hepcidina estão aumentados nos casos graves ou malária com hiperbilirrubinemia e este hormônio está positivamente correlacionado com IL-6, IL-10 e parasitemia no grupo de malária moderada, e com IFN-γ nos indivíduos graves. No sexto trabalho, um algoritmo clínico conseguiu distinguir os indivíduos monoinfectados daqueles com coinfecção dengue e P. vivax, e o perfil imune dos casos coinfectados foi marcada por uma assinatura molecular envolvendo as citocinas TNF, IL-6 e IFN-γ. Por fim, é descrito o estado da arte dos fatores imunoreguladores humanos relacionados à malária assintomática. CONCLUSÕES: O conjunto dos dados desta Tese ajuda no entendimento dos mecanismos imunopatológicos na infecção pelo P. vivax e podem guiar e auxiliar estudos futuros sobre métodos diagnósticos, terapêuticas e vacinas na malária vivax.INTRODUCTION: Malaria is one of the most frequent infectious diseases in the world with high morbidity and mortality. Among the infective species to humans, Plasmodium vivax is the most predominant species in Brazil, with disease incidence almost exclusively observed in the Amazon Region. The clinical spectrum of malaria can range from asymptomatic infection to mild cases, malaria with isolated hyperbilirubinaemia or severe infection. The immune system production of inflammatory mediators, the heme metabolism pathway and systemic levels of hepcidin are important mechanisms associated with pathophysiology of different malaria clinical outcomes. In addition, co-infections can modulate or enhance the immune response of individuals infected with P. vivax. OBJECTIVE: In this context, the identification of reliable biomarkers for disease severity and resistance are essential for the diagnosis, treatment and follow-up of malaria. MATERIAL AND METHODS: This work, composed of seven articles, aims to better explain genetic and plasma biomarkers associated with the heme pathway, hepcidin and immune response occurring in P.vivax infection. Subjects have been sampled from the Brazilian Amazon, with different clinical manifestations of P. vivax malaria, as well as co-infected with dengue. RESULTS: Firstly, it is described the state of the art regarding human genetic diversity, which affects malaria outcomes. In another study, specific genetic alterations and high levels of heme metabolism pathway biomarkers are associated with acute vivax malaria. In the third report, interactions between immunoinflammatory networks were analyzed, and subjects with asymptomatic malaria had significant correlations with increased IL-4 levels. The immune response is also influenced by genetic factors. Towards it, a study has identified polymorphisms in certain immune system genes (DDX39B, TNF and IL-6) that are associated with an increased risk of complications in vivax malaria infection. The fifth manuscript shows that the immune response of subjects with malaria with hyperbilirubinemia is similar to patients with uncomplicated malaria, suggesting it as a less severe disease. Next, a clinical algorithm was shown to distinguish between monoinfected subjects from those co-infected with dengue and P. Vivax; and an immune signature composed by TNF, IL-6 and IFN-γ was found in co-infected subjects. Finally, it is described new human immunoregulatory factors related to asymptomatic malaria. CONCLUSIONS: Together, the data presented here contribute to better understanding the immunopathological mechanisms occurring throughout P. vivax infection, in order to guide and assist future studies about diagnosis, therapeutics and vaccination for P. vivax malaria infection.