Patógenos atuam como poderosos agentes de seleção no genoma humano. Populações africanas de regiões endêmicas para a malária apresentam mutações associadas com a resistência ao Plasmodium em genes de enzimas cruciais ao metabolismo das células vermelhas, como a PK (piruvato cinase) e a G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase). A PK e a G6PD participam na produção de ATP e NADPH reduzido na via glicolítica e via das pentoses, respectivamente. A deficiência dessas enzimas leva ao quadro de anemia hemolítica, que tem como consequência funcional a liberação de hemoglobina, heme e ferro. Devido à dependência de ferro para a sobrevivência de bactérias intracelulares, a deficiência da PK também foi associada com a suscetibilidade a esses microrganismos. A hipótese defendida nesse trabalho é a de que mutações selecionadas por patógenos nos genes PKLR e G6PD, que codificam a enzima PK e a glicose-6fofato desidrogenase, estão associadas com a suscetibilidade a micobacterioses, utilizando a hanseníase como modelo de estudo. Previamente, identificamos a associação do gene PKLR com suscetibilidade a hanseníase e tuberculose (TB) na população do Rio de Janeiro e Moçambique, respectivamente. Entretanto, considerando que a população brasileira é geneticamente heterogênea, na tentativa de evitar falsos-positivos provocados por estruturação populacional, foi necessário utilizar a ancestralidade genômica para o ajuste da associação Para isso, estimamos a ancestralidade genética de indivíduos que compõem os grupos populacionais estudados a partir de um painel de 46 indels marcadores informativos de ancestralidade (AIMs). Em seguida, a fim de confirmar a associação do gene PKLR com a hanseníase, realizamos a replicação do estudo em outras populações brasileiras, totalizando um número de 5.293 indivíduos analisados. O haplótipo T/G/G (rs1052176/rs4971072/rs11264359) do gene PKLR foi significativamente associado com a hanseníase na população do Rio de Janeiro (OR=1,26; p=0,02), seguido da associação sugestiva em Salvador (OR=1,35; p=0,07) e em Moçambique (OR=1,52; p=0,07), em que o desfecho é a TB. O genótipo TT do rs1052176 foi o SNP associado de forma significativa entre essas populações, confirmando o potencial do gene PKLR como um preditor de risco a doenças micobacterianas. Suposições acerca da seleção no gene PKLR têm pouca evidência em populações humanas. Embora os testes para assinaturas de seleção no nosso estudo não foram decisivos quanto à ocorrência de um regime seletivo na região, algumas sugestões foram apontadas. Uma varredura seletiva foi observada em 25 variantes no gene HCN3 que se encontram em alto desequilíbrio de ligação (LD) com os polimorfismos associados com a hanseníase, porém o sinal ocorreu em europeus. Não observamos uma correlação direta entre genótipo-fenótipo entre as variantes de risco e as dosagens de ferro, porém o SNP rs1052176 parece modular a expressão do gene PKLR. O gene G6PD, por sua vez, apresenta-se indispensável para a sobrevivência do Mycobacterium leprae em células de Schwann, como demonstrado anteriormente Na tentativa de identificar uma correlação entre polimorfismos (incluindo as mutações A376G/G202A que formam a variante A-) no G6PD e a hanseníase, nenhuma associação foi observada em homens e mulheres do Rio de Janeiro após a correção para ancestralidade. Porém, o aumento significativo da expressão do G6PD bem como da atividade enzimática após a infecção em monócitos primários, pouco explorado até o momento, demonstra a relevância do gene na infecção. Assim, nossos dados contribuem para o melhor entendimento de como a relação patógeno-hospedeiro molda a suscetibilidade genética às doenças micobacterianas, incluindo o gene PKLR como um preditor de risco da hanseníase e TB. Além disso, a identificação de vias metabólicas cruciais ao M. leprae pode indicar formas alternativas para o tratamento da hanseníase.Pathogens are strong selective agents in the human genome. African populations from malariaendemic regions present mutations associated with Plasmodium resistance in genes of crucial enzymes of red blood cells metabolisms, as PK (pyruvate kinase) and G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase). PK and G6PD act on ATP and NADPH production in the glycolytic and pentose pathway, respectively. Hemolysis is one of the functional consequences of these enzyme\2019s deficiency, which in turn leads to hemoglobin and iron releases. Therefore, PK deficiency has also been associated with susceptibility to intracellular bacteria. Our hypothesis is that pathogenselected mutations in the PKLR and G6PD genes, which encode the enzyme PK and glucose-6phosphate dehydrogenase, are associated with susceptibility to mycobacterious diseases, having leprosy as our model of study disease. Previously, we identified the association of the PKLR gene with susceptibility to leprosy and tuberculosis (TB) in the population of Rio de Janeiro and Mozambique, respectively. However, considering that the Brazilian population is admixed, attempting to avoid false-positives associations due to population substructure, it was necessary to use the genomic ancestry to adjust for the association. Then, we estimated the genetic ancestry of the individuals enrolled in the study from a panel of 46 Indels ancestry informative markers (AIMs). Then, in order to confirm the association of the PKLR gene with leprosy, we performed a replication study in other Brazilian populations, accounting for 5,293 individuals analyzed. The T/G/G haplotype (rs1052176/rs4971072/rs11264359) of the PKLR gene was significantly associated with leprosy in the population of Rio de Janeiro (OR = 1.26; p = 0.02), followed by a suggestive association in Salvador (OR = 1.35; p = 0.07) and in Mozambique (OR = 1.52; p = 0.07), where the outcome is TB The TT genotype of rs1052176 was the unic significantly associated SNP among these populations, confirming the potential of the PKLR gene as a risk predictor for mycobacterial diseases. The hyphotesis of selection in the PKLR gene have little evidence in human populations. Although the tests for selection signatures in our study were not decisive regarding the occurrence of a selective regime in the region, some suggestions were pointed out. A selective sweep was observed in 25 variants of the HCN3 gene where the variants are in high linkage disequilibrium (LD) with the polymorphisms associated with leprosy, but the signal occurred in Europeans. Moreover, we did not observe a direct correlation between genotypephenotype among risk variants and iron dosages, but SNP rs1052176 seems to modulate PKLR gene expression. The G6PD gene, in turn, is indispensable for the survival of Mycobacterium leprae inside Schwann cells, as previously shown. In order to identify a correlation between polymorphisms (including the A376G/G202A mutations for the A- variant) in G6PD with leprosy, no association was observed for men or women from Rio de Janeiro after ancestry adjustments. However, the increased expression of G6PD as well as the enzymatic activity 48 hours post M. leprae infection in monocytes, not much explored to date, suggests the relevance of the gene along the infection. Thus, our data contribute to a better understanding of how host-pathogencoevolution shapes the genetic susceptibility to mycobacterial diseases, highlightining the PKLR gene as a risk predictor for leprosy and TB. In addition, the identification of vital metabolic pathways for the bacillus survival, such as the G6PD pathway, may allow to alternative ways for leprosy treatment.