En los últimos años se han dado notables pasos en el entendimiento de la biología del virus de la hepatitis B (VHB), su historia natural e inmunopatogénesis, mientras que se implementaron exitosos programas de vacunación universal en diferentes partes del mundo y se hicieron importantes avances en la terapéutica antiviral. Sin embargo, La infección por el VHB sigue siendo un problema de salud pública, con cerca de 350 millones de portadores a nivel mundial. La historia natural de la hepatitis B crónica y el espectro de sus formas clínicas son complejos y variables. Revisamos la historia natural de la infección crónica por VHB describiendo las fases replicativa temprana y tardía o no-replicativa (portador inactivo) en los pacientes con adquisición del virus en la adultez y las fases Inmunotolerante, de Inmunoaclaramiento y la no-replicativa en los pacientes que adquirieron el virus en el periodo perinatal. También se pone énfasis en el curso de la hepatitis HBeAg negativa y la hepatitis B oculta. La complejidad de la historia natural del VHB depende de las características del virus, el comportamiento de los hepatocitos y la respuesta inmunitaria del paciente. Los factores intrínsecos y extrínsecos al VHB asociados en la progresión a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular también son revisados.