Papel de quinase de adesão focal (FAK) na hipertrofia cardíaca induzida por Trypanosoma cruzi

Abstract

A doença de Chagas (DC) é a principal causa de insuficiência cardíaca em áreas endêmicas da América Latina. Hipertrofia e fibrose cardíaca estão entre as principais características da cardiomiopatia chagásica crônica (CCC). Portanto, o conhecimento de vias de sinalização atuantes na hipertrofia chagásica é essencial para a identificação de alvos terapêuticos. A quinase de adesão focal (FAK), uma proteína tirosina quinase não receptora, emergiu como uma via de sinalização que regula a hipertrofia cardíaca idiopática. A ativação de FAK, via resíduo de Serina 910 (S-910), por endotelina 1 (ET-1), um vasoconstritor produzido por células endoteliais, cardiomiócitos e fibroblastos cardíacos, desempenha um papel importante na CCC. Assim, neste estudo foi analisada a participação de FAK na modulação de hipertrofia induzida por T. cruzi. Camundongos C57BL/6 foram infectados com T. cruzi (cepa Brasil) e avaliados quanto às anormalidades eletrocardiográficas (ECG) e ativação de vias de sinalização envolvidas na hipertrofia cardíaca, incluindo FAK e proteína quinase regulada por sinal extracelular 1 e 2 (ERK1/2). Além disso, a expressão do gene marcador de hipertrofia, peptídeo natriurético atrial (ANP), e componentes de matriz extracelular, como fibronectina (FN) e colágeno 1 (COL 1), foram avaliados por PCR quantitativo em tempo real (RT-qPCR) e imuno-histoquímica, respectivamente, nos diferentes estágios de infecção (60 a 210 dias pós infecção (dpi)). A incidência de arritmias cardíacas foi reportada nas fases aguda e crônica da infecção experimental por T. cruzi. Prolongamento significativo do intervalo PR, bem como redução da frequência cardíaca foram compatíveis com a presença de bloqueio atrioventricular (BAV) e bradicardia (BRA), proeminentes entre 150 e 180 dpi, evidenciados na análise do ECG. Alterações no ECG também foram acompanhadas por elevada expressão de ANP no tecido cardíaco na fase crônica de infecção (150 a 210 dpi) e por aumento da expressão de FN e COL1. A análise da cinética de infecção revelou que os elevados níveis plasmáticos de ET-1 e o remodelamento de matriz extracelular no miocárdio de C57BL/6 infectados mediaram a ativação da via de sinalização de FAK, demonstrada pelo aumento dos níveis de fosforilação de FAKY397 e FAK-S910 assim como de ERK1/2, estimulando a resposta hipertrófica evidenciada pelo aumento nos níveis de ANP no miocárdio. Este conjunto de dados sugere que a ativação da via de sinalização de FAK estimula a resposta hipertrófica cardíaca induzida por T. cruzi, contribuindo com a progressão da cardiomiopatia chagásica crônica.