Impacto de mutações de resistência no vírus da hepatite C na resposta ao tratamento com os novos antivirais de ação direta

Abstract

O tratamento da hepatite C tem evoluído de forma considerável ao longo dos anos a partir do desenvolvimento de moléculas denominadas antivirais de ação direta (DAAs) que inibem proteínas não estruturais do vírus da hepatite C (HCV), como por exemplo, simeprevir (SMV), daclatasvir (DCV) e sofosbuvir (SOF), inibidores das proteínas NS3, NS5A e NS5B do HCV, respectivamente. O licenciamento de esquemas terapêuticos com DAAs permitiu um aumento das taxas de resposta virológica sustentada (RVS), porém a seleção de estirpes virais com substituições associadas à resistência (RASs) aos antivirais pode ser considerada um dos fatores determinantes para a ocorrência de falha terapêutica. A presente tese teve como objetivo avaliar a frequência de resistência basal através da identificação de RASs nas proteínas NS3, NS5A e NS5B do HCV e analisar seu possível impacto clínico no tratamento antiviral com DAAs para diferentes grupos de indivíduos com hepatite C crônica: monoinfectados pelos genótipos 1 e 3 do HCV e coinfectados HCV/HIV, tendo em ambos os grupos pacientes experimentados por terapias prévias com DAAs e virgens de tratamento. Como principais resultados obtidos nos três manuscritos produzidos, destacamos (i) a prevalência de RASs na proteína NS3 do HCV em pacientes previamente experimentados que falharam a terapia com os IPs telaprevir/boceprevir foi maior em comparação com a dos pacientes não experimentados, provavelmente devido à pressão seletiva imposta pela droga; (ii) as RASs V36M e R155K podem reduzir a susceptibilidade a IPs aprovados no Brasil, tais como o SMV, paritaprevir e grazoprevir, sendo que a mutação no resíduo 36 foi a mais prevalente nas sequências de aminoácidos da proteína NS3 para o genótipo 1a do HCV; (iii) considerando a baixa prevalência da RAS Q80K nas estirpes do HCV circulantes no Brasil, não há necessidade de testes de resistência no pré-tratamento com SMV; (iv) as altas taxas de RVS de portadores crônicos brasileiros na prática de rotina clínica foram semelhantes a dos ensaios clínicos controlados para a terapia combinada com o uso de SOF e DCV (acima de 95%); (v) a ocorrência e persistência das RASs específicas nas posições 30 e 93 da proteína NS5A do HCV pode ter influenciado na não resposta de dois pacientes com hepatite C crônica submetidos ao tratamento com SOF e DCV. Em conclusão, nossos achados sugeriram que a ocorrência de mutações basais nas proteínas NS3, NS5A e NS5B do HCV não seria um fator limitante para o sucesso terapêutico com os DAAs aprovados em protocolos clínicos brasileiros. Entretanto, a combinação de fatores de prognóstico negativo para o alcance da RVS em alguns casos clínicos particulares justifica a realização de testes moleculares de resistência no sentido de definir uma melhor terapia de resgate.