Efeito do composto sulfonilhidrazônico LASSBio-1632 sobre o enfisema experimental induzido por elastase em camundongos

Abstract

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tem como principal manifestação o enfisema, caracterizado por colapso dos alvéolos pulmonares, decorrente de uma inflamação crônica, com produção de mediadores inflamatórios e ativação de proteases, que resultam em aumento do diâmetro alveolar e fibrose. Tem caráter degenerativo, irreversível e ainda não tem um tratamento eficaz. Nosso objetivo neste projeto foi a identificação de possíveis terapias eficazes no controle do enfisema pulmonar. Neste contexto, inibidores da enzima fosfodiesterase (PDE) 4 têm recebido especial atenção, em função da propriedade anti-inflamatória, relatada em diferentes sistemas biológicos. A partir da triagem de uma série de 13 compostos, desenhada e otimizada a partir do clássico inibidor de PDE4 rolipram, o derivado sulfonilhidrazônico LASSBio-1632 se destacou por apresentar atividade inibitória sobre as isoformas PDE4A e D, além de inibir terapeuticamente o componente inflamatório e a fibrose associados à lesão pulmonar aguda e silicose. Neste trabalho, estabelecemos o modelo de enfisema induzido por aspiração orofaríngea da elastase pancreática suína (PPE) em camundongos C57BL/6 Por meio da análise dose-resposta e da cinética da ação da PPE e tendo como parâmetros o infiltrado leucocitário no lavado broncoalveolar (BAL) e enfisema, atestado por presença de áreas de hiperinsuflação, estabelecemos a dose de 0,2 UI/animal e o tempo de 14 dias como condição para análise nos ensaios subsequentes. Verificamos que a administração terapêutica (7 - 13 dias pós PPE) dos inibidores de PDE4 de referência, cilomilaste e roflumilaste, reduziu de forma significativa o infiltrado leucocitário no BAL e o enfisema pulmonar nos animais estimulados com PPE. O tratamento com o composto LASSBio-1632 também se mostrou eficaz na inibição do infiltrado leucocitário e do enfisema tecidual. De forma importante, o composto LASSBio-1632 não apresentou atividade de indução de êmese quando comparado ao rolipram, efeito colateral comumente associado à inibidores de PDE4. Em conclusão, nossos resultados mostram que o composto LASSBio-1632 se mostrou ativo em reverter os componentes inflamatório e enfisematoso, associados à estimulação com PPE, na ausência de atividade emética. Os dados sugerem que o composto LASSBio-1632 pode ser uma estratégia farmacológica promissora para utilização futura em doenças inflamatórias pulmonares crônicas como a DPOC.