Papel do eixo FPR2/ALXR-lipoxina A4 durante o desenvolvimento da malária grave experimental

Abstract

A malária continua sendo a principal doença parasitária presente em 106 países, com um número estimado de 214 milhões de casos em todo o mundo, levando a 438.000 mortes em 2015. A forma mais grave da doença frequentemente causada pelo Plasmodium falciparum é caracterizada por malária cerebral, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e injúria renal aguda. Essas decorrências ocorrem devido ao intenso processo inflamatório sistêmico e local presentes durante a infecção. De fato, alguns autores sugerem que a modulação da resposta inflamatória induzida durante a infecção proporcionaria a melhora dos pacientes. Nesse contexto os mediadores anti-inflamatórios pró-resolutivos como a Lipoxina A4 (LXA4), via sinalização do receptor FPR2/ALXR, pode ser uma ferramenta útil para a descoberta de novos tratamentos adjuvantes. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da modulação do receptor FPR2/ALXR e da administração de LXA4 durante a fisiopatologia da malárica grave pela infecção por P. berghei ANKA. Nossos resultados mostram que o bloqueio dos receptores FPR2/ALXR pelo seu antagonista, o BOC-2, em camundongos Balb/C (resistentes à malária cerebral), levou a formação de edema cerebral e acúmulo de linfócitos e hemácias parasitadas na microvasculatura cerebral. Já o tratamento com LXA4 protegeu camundongos C57BL/6 da malária cerebral induzida pela infecção com P. berghei ANKA de forma independente da ativação de linfócitos. No entanto, a LXA4 atua no endotélio cerebral aumentando a densidade de capilares funcionais, diminuindo a expressão de ICAM-1 e aumentando a expressão de HO-1 tanto no tecido cerebral quanto em células endoteliais in vitro. Além disso, o tratamento com LXA4 nesses animais também diminuiu o edema pulmonar e o influxo de neutrófilos para o pulmão, melhorando assim a função desse órgão Vimos, ainda, que a LXA4 atua diretamente sobre neutrófilos da medula impedindo sua motilidade através da inibição do remodelamento do citoesqueleto. Esses resultados apontam para a importância da participação dos agonistas anti-inflamatórios do receptor FPR2/ALXR durante o desenvolvimento da malária grave experimental.