Avaliação da eficácia do nitroprussiato de sódio no tratamento de déficits cognitivos de indivíduos com esquizofrenia resistente ao tratamento: um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo

Abstract

Schizophrenia is a severe neuropsychiatric disease, with great impact on the patient, family and society and, despite important advances, its etiology and pathophysiology are still unknown. In the first descriptions of schizophrenia, cognitive symptoms have been considered core symptoms of the disease and have been associated with greater impairment in functioning. About one third of patients do not respond to conventional treatments with antipsychotics (dopaminergic antagonists), being considered resistant to treatment (TRS). Glutamate is the main excitatory neurotransmitter in the central nervous system and is involved in major cognitive functions such as memory and learning. One of the main evidences for the glutamatergic hypothesis comes from the psychotic syndrome induced by drugs blocking NMDA receptors, such as phencyclidine and ketamine. A proposed treatment for schizophrenia involves drugs that modulate nitric oxide, since it is a major modulator of the glutamatergic neurotransmission. Recent studies have suggested that sodium nitroprusside (SNP), a nitric oxide donor, is effective for the treatment of different symptomatic domains of schizophrenia, including positive, negative, depressive, cognitive and anxiety symptoms. Considering that, by definition, treatment-resistant schizophrenia does not respond satisfactorily to treatment with dopaminergic antagonists, in the present study we hypothesized that this subgroup would respond to an alternative mechanism of action such as modulation of the glutamatergic system through the administration of sodium nitroprusside This double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial aimed to examine the efficacy of repeated doses of SNP for the treatment of cognitive symptoms in schizophrenia. Twenty patients (18 to 60 years of age) with a history of non-response to ≥ 2 antipsychotics were enrolled. Patients received SNP or placebo in 4 infusions of 0.5 µg / kg / min over 4 hours. Cognitive symptoms were assessed with the Stroop Test, N-Back and verbal fluency test. SNP and placebo groups did not differ at baseline or in change from baseline over the 8 assessments. Although there were increases in blood pressure in the SNP group, it showed good tolerability and safety. Although preliminary, the present findings suggest that SNP is not effective for the treatment of cognitive symptoms in TRS, reinforcing the results of previous studies that have not shown efficacy in the treatment of chronic patients. At this point, it is conceivable to speculate that the effectiveness of the SNP may be restricted to early stages of the disease.

A esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica grave, de grande impacto para o paciente, família e sociedade e, apesar de importantes avanços, sua etiologia e fisiopatologia ainda continuam desconhecidas. Já nas primeiras descrições da esquizofrenia, os sintomas cognitivos têm sido considerados como sintomas centrais da doença e têm sido associados a um maior prejuízo no funcionamento. Cerca de um terço dos pacientes não responde aos tratamentos convencionais com antipsicóticos (antagonistas dopaminérgicos), sendo considerados resistentes ao tratamento (ERT). O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central e está envolvido em funções cognitivas como memória e aprendizado. Uma das principais evidências para a teoria glutamatérgica da esquizofrenia vem da indução da síndrome psicótica por drogas bloqueadores dos receptores glutamatérgicos NMDA, tais como fenciclidina e cetamina. Uma linha de tratamento proposta para a esquizofrenia envolve medicamentos que modulam o óxido nítrico, já que ele é um importante modulador da neurotransmissão glutamatérgica. Estudos recentes têm sugerido que o nitroprussiato de sódio (NPS), um doador de óxido nítrico, é eficaz para o tratamento de diferentes domínios sintomatológicos da esquizofrenia, incluindo sintomas positivos, negativos, depressivos, cognitivos e de ansiedade. Considerando que, por definição, a esquizofrenia resistente ao tratamento não responde satisfatoriamente ao tratamento com antagonistas dopaminérgicos, no presente estudo formulamos a hipótese de que esse subgrupo responderia a um mecanismo de ação alternativo como a modulação do sistema glutamatérgico através da administração de nitroprussiato de sódio. O presente ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo teve como principal objetivo examinar eficácia de doses repetidas de nitroprussiato de sódio para o tratamento de sintomas cognitivos na esquizofrenia. Foram incluídos 20 pacientes (18 a 60 anos de idade), com história de não resposta a ≥ 2 antipsicóticos. Os pacientes receberam NPS ou placebo em 4 infusões de 0,5 µg/kg/ min ao longo de 4 horas. A sintomatologia cognitiva foi avaliada com o Stroop Test, N-Back e e teste fluência verbal. Os grupos (NPS vs placebo) não diferiram nas medidas cognitivas na avaliação pré-infusão nem na mudança dos escores basais ao longo das 8 avaliações. Embora tenha havido aumento significativo da pressão arterial no grupo do NPS, este apresentou boa tolerabilidade e segurança. Embora preliminares os presentes achados sugerem que o NPS não é eficaz para o tratamento de sintomas cognitivos na ERT, reforçando os resultados de estudos prévios que não demonstraram eficácia no tratamento de pacientes crônicos. Neste momento, é concebível especular que a eficácia do NPS possa ser restrita a fases iniciais da doença.