Estudo prospectivo de fase ½ para avaliação da maior dose tolerável, toxicidade, farmacocinética e eficácia do LDE-etoposide no condicionamento do transplante alogênico de células-tronco hematopoeticas de pacientes com leucemia mieloide aguda recaída / refratária.

Abstract

acute myeloid leukemia (AML) is a disease that requires intensive treatment. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is curative for many patients with AML and is indicated in relapsed or refractory (R/R) AML. Innovative experiments demonstrated that artificial, nonliposomal, LDL-simile nanoparticles, termed LDE, concentrate in myeloid blastic cells. The association of etoposide to LDE (LDE-etoposide) was studied aiming the improvement of its antileukemic effect. Purpose: Test dose-escalating of LDE-etoposide in the conditioning regimen of related or unrelated allogeneic HSCT of patients with the diagnosis of R/R AML, explore the toxicity profile of LDE-etoposide, study the pharmacokinetics of LDE-etoposide, evaluate the efficacy of LDE-etoposide in the conditioning regimen of HSCT of R/R AML patients and assess the overall survival and event-free survival of these patients. Methods: Patients with R/R AML were prospectively submitted to myeloablative HSCT. The day of stem cell infusion was defined as D0. The conditioning regimen plan consisted of dose-escalating I.V. infusion of total LDE-etoposide on days -7 and -6 and fractioned total body irradiation (1200cGy) from days -3 to -1. In the case of unrelated donors, patients also received thymoglobulin. Graft versus-host-disease (GVHD) prophylaxis consisted of cyclosporine and methotrexate. Results: Total 15 R/R AML patients, 8 males and 7 females, aged 22-66 yrs. (median 47 yrs.) underwent HSCT in 2 centers. LDE-etoposide dose was escalated from 20 mg/kg BW until 60 mg/kg BW. During the infusion of the LDEetoposide preparation, no episodes of hypotension, anaphylaxis, bronchospasm or other adverse effects occurred. Engraftment failure did not occur. Neutrophil and platelets engraftment occurred on (20 ± 4.9) days and 16 ± 3 days (medianSD) respectively. Only few occurrences of major (grades 3 and 4) toxicities were registered and no fatal events occurred that could be ascribed to toxicity of the treatment. Only one patient presented grade 4 mucositis and 5 patients grade 3 mucositis. It is worth mentioning the near total absence of sinusoidal obstruction syndrome (SOS). No cases of severe acute graft-versus-host-disease (aGVHD) occurred and four patients presented only mild aGVHD. The incidence of chronic GVHD, 27% in severe form and 27% in moderate form, was roughly within the frequency reported in the literature. Among the 15 treated patients, five died, only one before D100. Death occurred after engraftment, and was caused by hypertensive crisis leading to pneumothorax. Three patients died because of refractory disease and one patient died of relapsed disease. Three patients are currently treating relapsed disease and seven patients are in complete response with 100% chimerism. Overall survival of the study patients, estimated by Kaplan-Meier, was 64% and event-free survival (death or relapse) 42.7%, both in 2.3 years. Total plasma cholesterol as measured before and around 100 days after HSTC increased 14% (p<0.05) in accordance with the literature report of AML patients in hematological remission. The mean-time follow-up was 18 months (range 4 - 28). Conclusion: this study shows the benefits to RR AML patients of this novel strategy in which a drug targeting system (LDE) was used for the first time in HSCT. Extremely low toxicity, absence of SOS, very low occurrence of acute GVHD, no deaths related to the conditioning regimen and the 64% two-year survival were hallmarks of this novel approach that has clear potential to be advantageously introduced into clinical practice.

Introdução: leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença que requer tratamento intensivo. O transplante de células tronco hematopoeticas (TCTH) alogênico é curativo para muitos pacientes com LMA estando indicado na LMA recaída ou refratária (LMA R/R). Experiências pioneiras demonstraram que nanopartículas artificiais, não lipossomais, semelhantes ao LDL, aqui denominadas LDE, se concentram em blastos de pacientes com LMA. A associação do etoposide à LDE (LDE-etoposide) foi estudada visando melhorar a ação anti-neoplásica deste quimioterápico. Objetivos: testar doses escalonadas de LDE-etoposide no condicionamento do TCTH, aparentado ou não, de pacientes com LMA R/R; explorar o perfil de toxicidade do LDE-etoposide; estudar a farmacocinética do LDE-etoposide; avaliar a eficácia de LDE-etoposide no condicionamento do TCTH de pacientes com LMA R/R; avaliar a sobrevida global e sobrevida livre de eventos destes pacientes. Métodos: pacientes com diagnóstico de LMA R/R foram prospectivamente submetidos ao TCTH mieloablativo. D0 foi definido como o dia da infusão das células tronco hematopoeticas. O regime de condicionamento incluiu doses escalonadas de LDE-etoposide nos dias -7 e -6 e irradiação corporal total fracionada (1200cGy) nos dias -3, -2 e -1 do TCTH. Nos transplantes não aparentados, os pacientes também receberam timoglobulina. Profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) incluiu metotrexate e ciclosporina. Resultados: quinze pacientes (8 do sexo masculino e 7 do sexo feminino; com idade mediana 47anos, variação 22 – 66) receberam TCTH em 2 centros com dose de LDE-etoposide escalonada de 20mg/kg a 60mg/kg. Durante a infusão da LDEetoposide não ocorreram episódios de hipotensão, anafilaxia, broncoespasmo ou outros efeitos adversos. Não ocorreu falha de enxertia. A mediana de dias para enxertia neutrofílica foi 20±4,9 dias e plaquetaria 16±3,6dias, concordante com dados da literatura. Foram registradas poucas ocorrências de toxicidade maior (graus 3 e 4) e não ocorreram eventos fatais atribuídos à toxicidade. Apenas um paciente apresentou mucosite grau 4 e 5 pacientes mucosite grau 3. Ressalta-se a ausência quase total de síndrome de obstrução sinusoidal (SOS). Não ocorreram casos de DECH aguda (DECHa) grave e apenas quatro pacientes apresentaram a forma moderada. A incidência de DECH crônica, 27% na forma grave e 27% na moderada, é semelhante à descrição da literatura. Entre os 15 pacientes tratados, cinco morreram, apenas um antes do D+100, após enxertia, por crise hipertensiva que levou a pneumotórax. Três pacientes faleceram por doença refratária e um por doença recaída. Três pacientes estão em tratamento de resgate por recaída de doença. Sete pacientes estão em remissão completa com quimerismo de 100%. A sobrevida global, estimada por Kaplan-Meier, foi 64% e a sobrevida livre de eventos (óbitos ou recaída) 42,7%, ambos em 2,3anos. O colesterol plasmático total aumentou 14% (p <0,05) na comparação entre antes e cem dias após o transplante, coincidindo com estudos anteriores que revelam aumento do colesterol total nos pacientes com LMA em remissão hematológica. O período médio de seguimento foi 18meses (variação 4 – 28). Conclusão: este estudo mostra os benefícios para pacientes com LMA R/R desta nova estratégia em que um sistema de transporte de drogas (LDE) foi utilizado pela primeira vez no TCTH. A toxicidade extremamente baixa, ausência de SOS, ocorrência muito baixa de DECH aguda, inexistência de óbitos relacionados ao tratamento e sobrevida global de 64% em dois anos são características marcantes desta abordagem inovadora que tem claro potencial para ser vantajosamente introduzida na prática clínica.