Efeitos do análogo do hormônio tireoideano seletivo para o TRbeta, Sob-AM2, e do T3 no desenvolvimento das alterações neuropatológicas características da Doença de Alzheimer, na função cognitiva e no comportamento de camundongos transgênicos 3xTg-AD

Abstract

Os hormônios tireoideanos desempenham importante papel fisiológico na homeostase do Sistema Nervoso Central. Em indivíduos adultos, o hipotireoidismo está associado a uma série de disfunções no Sistema Nervoso Central, incluindo prejuízos na aprendizagem e na memória. A Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada clinicamente pela perda gradual de memória e deterioração de outras funções cognitivas, sendo a forma mais comum de demência. Diversos estudos apontam para uma possível associação entre a doença de Alzheimer e desbalanços nos níveis de hormônios tireoideanos. Assim, considerando que alterações no processamento da proteína precursora amilóide parecem estar envolvidas com o surgimento da Doença de Alzheimer, e o possível papel do hormônio tireoideano no processamento dessa proteína, o estudo de abordagens terapêuticas que envolvam o hormônio tireoideano e especialmente seus análogos se faz de extrema importância. Objetivo: Avaliar os efeitos do análogo seletivo do hormônio tireoideano, Sob-AM2, e do T3 no desenvolvimento das alterações neuropatológicas características da doença de Alzheimer, no comportamento e na função cognitiva de camundongos transgênicos 3xTg-AD. Métodos: Camundongos transgênicos 3xTg-AD machos foram tratados com o análogo seletivo do hormônio tireoideano, Sob-AM2, e com T3 e tiveram seu comportamento e desempenho cognitivo analisados por meio de testes comportamentais, assim como a presença de alterações neuropatológicas características da doença por meio de análises histológicas e biomoleculares. Resultados: Aos sete meses de idade e após 16 semanas de tratamento, o T3 corrigiu completamente os prejuízos de sociabilidade, aumentou o comportamento de avaliação de risco e corrigiu parcialmente o comportamento não neofóbico pelos animais 3xTg-AD. Já o Sob-AM2 corrigiu parcialmente os prejuízos de sociabilidade e o comportamento não neofóbico nos animais 3xTg-AD. Aos 11 meses de idade e após 32 semanas de tratamento, o T3 corrigiu o comportamento não neofóbico e os prejuízos na memória social nos animais 3xTg-AD, enquanto o Sob-AM2 corrigiu o comportamento não neofóbico e reduziu parcialmente a memória social dos animais 3xTg-AD. Com relação às avaliações biomoleculares, o Sob-AM2 diminuiu os níveis de proteína Tau fosforilada no resíduo de Treonina 181 no hipocampo, diminuiu os níveis de proteína Tau total no córtex pré-frontal e aumentou os níveis de proteína Tau fosforilada no resíduo de Treonina 181 no córtex pré-frontal dos animais 3xTg-AD. O aumento na expressão dessas proteínas não foi corrigido pelo tratamento com o T3 e a expressão gênica das enzimas responsáveis pelo processamento dessas proteínas não foi alterado pelo tratamento com as drogas nos animais 3xTg-AD. Já aos 14 meses de idade e após oito semanas de tratamento, ambas as drogas levaram a correções sutis no comportamento dos animais 3xTg-AD. Conclusão: Nossos resultados demonstraram que o tratamento com o T3 e com seu análogo, Sob-AM2, apresenta possíveis ações terapêuticas no desenvolvimento das alterações observadas na doença de Alzheimer.

Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia, is a progressive neurodegenerative disorder characterized by loss of memory and cognitive functions. Thyroid hormone (TH) is involved in processing amyloid precursor protein (APP), one of the main pathways involved with the onset of AD. However, the use of TH brings undesired side effects but this problem can be overcome by using Central Nervous System selective prodrug of sobetirome called Sob-AM2, a TRβ agonist. Aim: To investigate if T3 and Sob-AM2 could improve the behavioral impairments exhibit by an animal model for AD, the 3xTg-AD transgenic male mice. Methods: We analyzed the behavior of Sob-AM2 (14.4ng/g BW) and T3 (28ng/g BW) treated 3xTg-AD male mice through behavioral tests as well as the presence Alzheimer’s disease characteristics neuropathological changes through histological and molecular analyses. Results: At seven months of age and after 16 weeks of treatment, T3 completely corrected sociability impairments, increased risk assessment behavior and partially corrected non-neophobic behavior in 3xTg-AD mice, while Sob-AM2 partially corrected sociability impairments and non-neophobic behavior in 3xTg-AD mice. At 11 months of age and after 32 weeks of treatment, T3 corrected nonneophobic behavior and social memory impairment in 3xTg-AD mice, while Sob-AM2 corrected non-neophobic behavior and partially reduced social memory in 3xTg-AD mice. Molecular assessments showed that, Sob-AM2 decreased the levels of Tau phosphorylated at Threonine 181 in the hippocampus, decreased the levels of total Tau and increased the levels of Tau phosphorylated at Threonine 181 in the prefrontal cortex of the 3xTg-AD mice. The increased expression of these proteins was not corrected by T3 and the gene expression of the enzymes responsible for processing these proteins was not altered by the treatment with the both drugs in 3xTg-AD mice. At 14 months of age the delayed treatment with both drugs resulted in subtle corrections in the behavior of the 3xTg-AD mice. Conclusion: Our results demonstrate that treatment with T3 and its analogue, Sob-AM2, has possible therapeutic actions in Alzheimer's disease.