Deficiência da Lipase Ácida Lisossômica (LAL-D): uma causa subdiagnosticada de dislipidemia e alterações da função hepática

Abstract

Lysosomal acid lipase (LAL) is the enzyme encoded by the LIPA gene; deficiency of this enzyme leads to a congenital lysosomal disorder called Lysosomal Acid Lipase Deficiency (LAL-D). LAL is essential for lipid metabolism as it is responsible for the hydrolysis of the esters of cholesterol of low-density lipoprotein (low-density lipoprotein, LDL-c) and triglycerides, generating cholesterol and free fatty acids that are involved in the regulation of homeostasis of the cholesterol. The deficiency of this enzyme leads to the accumulation of lysosomal esters of cholesterol and triglyceride and eventually failure of the LDL-c receptor pathway. Despite the massive accumulation of cholesterol esters by lysosomes, there is an increase in cellular cholesterol synthesis. LAL-D (OMIM # 278000) is a disease of genetic origin, autosomal recessive, caused by mutations in the LIPA gene (OMIM 613497), mapped on the long arm of chromosome 10 (10q23.2-q23.3) and containing 10 exons. Classically, it has two phenotypes, Wolman Disease (WD) and Cholesterol Ester Storage Disease (CESD). WD is a fulminant subtype with absence or less than 1% of LAL activity manifesting in the neonatal period, which can lead to death in the first year of life. CESD has a later presentation, but may be present in childhood and adulthood, depending on the residual activity of LAL, which may vary from 1% to 12% of normal. Dyslipidemia, liver dysfunction, hepatomegaly, hepatosplenomegaly are the main features of this lysosomal disorder. There is specific therapy with enzyme replacement that partially reverses or delays the complications of the disease. Objectives: to investigate the prevalence of Lysosomal Acid Lipase Deficiency in a risk population attended at the outpatient clinics of the Lipids, Atherosclerosis and Vascular Biology Section, Cardiology Division of the Federal University of São Paulo (UNIFESP) based on clinical and laboratory criteria. Methods: Retrospective study evaluated two-thousand consecutive medical records of adult and pediatric patients treated at outpatient clinics of a single center for dyslipidemia. Selective screening criteria for LAL-D included LDL-C> 160 mg / dL, HDL-C <40 or <50 mg / dL in men and women, respectively, AST and / or ALT> 1.5 x upper normal limit, presence of liver steatosis by ultrasound or biopsy, and mutation in the LIPA gene. For patients on lipid-lowering therapy, LDL-C was corrected according to the intensity of treatment. Patients who met the LAL-D criteria underwent LAL activity testing by enzymatic fluorescent method to analyze lysosomal acid lipase activity using a specific enzyme inhibitor that enables the evaluation in dry blood spot in filter paper. Results: Among the 2000 screened subjects we found 21 patients who met the LAL-D suspicion criteria, being nine males, 12 females, ages between 23 and 82 years old. The most prevalent screening criteria were ALT > 1.5 x upper normal limit in 100% of patients, while the HDL-C and the liver enzyme AST > 1.5 x upper normal limit was observed in 36.36 % of patients. No LAL deficiency was found by the LAL activity test, suggesting that this condition is very rare, even in services that serve a population at risk. Conclusions: Although clinical and laboratory criteria have been used to screen for LAL-D, the condition is very rare, even in services that serve a population at risk. Early diagnosis of LAL-D is critical to enable nutritional, lifestyle, and specific therapeutic guidance to alleviate or delay disease course and complications.

A lipase ácida lisossômica (LAL) é enzima codificada pelo gene LIPA e a deficiência dessa enzima leva a uma desordem lisossômica genética denominada deficiência da lipase ácida lisossômica (LAL-D). A LAL é essencial para o metabolismo lipídico, pois é responsável pela hidrólise de ésteres de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) e triglicerídeos, gerando colesterol e ácidos graxos livres que estão envolvidos na regulação da homeostase do colesterol. A deficiência dessa enzima, leva ao acúmulo maciço de ésteres de colesterol e triglicerídeos pelos lisossomos, mas também acarreta aumento na síntese endógena de colesterol. A LAL-D (OMIM # 278000) é uma doença de origem genética, autossômica recessiva, por mutações no gene LIPA (OMIM 613497), mapeado no braço longo do cromossomo 10 (10q23.2-q23.3) e que possui 10 exons. Classicamente, apresenta dois fenótipos: doença de Wolman (DW) e doença de depósito de ésteres de colesterol (CESD). A DW é um subtipo fulminante com ausência ou menos de 1% da atividade da LAL, manifestando-se no período neonatal, que pode levar ao óbito no primeiro ano de vida. Já a CESD tem apresentação mais tardia, mas pode estar presente na infância, idade adulta, dependendo da atividade residual da LAL, que pode variar de 1% a 12% do normal. Dislipidemia, disfunção hepática, hepatomegalia, hepatoesplenomegalia são as principais características dessa desordem lisossômica. Existe terapêutica específica com reposição enzimática, que reverte parcialmente, ou retarda as complicações da doença. Objetivo: Investigar a prevalência da deficiência da lipase ácida lisossômica em uma população de risco atendida nos ambulatórios do Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular de Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal d e São Paulo (UNIFESP) a partir de critérios clínicos e laboratoriais. Métodos : Estudo retrospectivo avaliou 2000 prontuários médicos consecutivos, de pacientes adultos e pediátricos de ambos os sexos, atendidos nos ambulatório s de um único centro por dislipidemia. Os critérios de triagem seletiva para LAL-D incluíram LDL-C ≥160 mg/dL, HDL-C < 40 em homens, ou < 50 mg/dL em mulheres, AST e/ou ALT > 1,5 x o limite superior da normalidade, presença de esteatose hepática, por ultrassom ou biópsia, e mutação no gene LIPA . Para os pacientes em uso de hipolipemiantes, o valor de LDL-C foi corrigido de acordo com a intensidade do tratamento. Os pacientes que preencheram os critérios de LAL-D foram submetidos a teste de atividade da LAL por método enzimático fluorescente para análise da atividade da lipase ácida lisossômica utilizando um inibidor específico da enzima, o que permite sua avaliação em gota de sangue seco em papel filtro. Resultados : Entre os 2000 participantes rastreados, foram encontrados 21 pacientes que preencheram os critérios de suspeição para LAL-D, sendo 9 homens, 12 mulheres, com idades entre 23 e 82. Os critérios de triagem mais prevalentes foram ALT > 1,5 x o limite superior em 100% dos pacientes, enquanto que, o HDL e a enzima hepática AST > 1,5 x o limite superior foram observados em 36,36 % dos pacientes. Não se encontrou deficiência de LAL pelo teste de atividade da LAL, sugerindo que essa condição seja muito rara, mesmo em serviços que atendem pacientes com critérios clínicos e laboratoriais para LAL-D. Conclusões: Embora utilizando-se critérios clínicos e laboratoriais, a condição é muito rara, mesmo em serviços que atendem populações de risco para LAL-D. O diagnóstico precoce da LAL-D é fundamental para permitir orientação nutricional, de estilo de vida e terapêutica específica, visando atenuar ou retardar a evolução e as complicações da doença.