Análise dos efeitos da resistência à insulina central sobre o metabolismo de glicose hepático em modelo animal da doença de Alzheimer

Abstract

O diabetes mellitus (DM) é um distúrbio metabólico amplamente estudado e que aparenta ter uma relação com outras doenças que envolvem o metabolismo energético. Uma destas doenças é a doença de Alzheimer (DA), já que observou-se que pacientes diabéticos poderiam desenvolver um quadro de amnésia e demência muito característicos, relacionando problemas no metabolismo de órgãos periféricos com o Sistema Nervoso Central (SNC). No entanto, não há muito conhecimento sobre o caminho oposto, com relação à influência da DA no funcionamento de órgãos periféricos como, por exemplo, o fígado. O objetivo deste trabalho é verificar se as interferências no SNC, a partir de um modelo de DA, são capazes de modificar o metabolismo de glicose sistêmico e possíveis alterações no fígado. Foi utilizado um modelo de DA induzido pela administração de estreptozotocina (STZ) de maneira intracerebroventricular (i.c.v.), por uma cirurgia estereotáxica em ratos Wistar jovens e de meia-idade. Cada indivíduo foi pesado e teve o seu comprimento nasoanal medido, calculando-se o Índice de Lee. Os animais foram eutanasiados e o tecido hepático foi coletado e pesado. Antes da eutanásia, os animais tiveram as suas glicemias medidas e também passaram pelos testes de tolerância à glicose oral (oGTT) e de tolerância à insulina intraperitoneal (ipITT). O envelhecimento contribuiu para o ganho de peso e aumento de tamanho, mas a STZ reduziu o peso dos animais de meia-idade. Não houve alterações no Índice de Lee ou na glicemia de jejum em nenhum dos grupos. Os resultados do ipITT mostraram que a STZ tornou os animais jovens resistentes à insulina. Os animais de meia-idade também ficaram resistentes, devido aos efeitos do envelhecimento nestes indivíduos. O oGTT indicou que os animais jovens que receberam STZ não desenvolveram intolerância à glicose, mas os de meia-idade sim. Foi observado que o envelhecimento reduziu o peso relativo do fígado em decorrência do ganho de peso e aumento de tamanho observado nestes animais. Os dados histológicos indicaram que a STZ aumentou a área do citoplasma dos hepatócitos dos animais de ambas as idades e aumentou o volume e o diâmetro do núcleo dos animais jovens. O envelhecimento também foi responsável pelo aumento de parâmetros morfométricos específicos no núcleo dos hepatócitos. Na análise da expressão de proteínas, a fosforilação basal das proteínas IRS-1 (em resíduos serina), AKT, STAT3, JAK2, JNK e NF-kB p65 não foram alteradas, assim como as proteínas sinalizadoras de estresse no Retículo Endoplasmático, PERK e BiP. Diante dos resultados obtidos, conclui-se que com o modelo animal utilizado, foi possível observar que a alteração metabólica central causada pela STZ, além do envelhecimento, produziram mudanças em aspectos morfológicos, metabólicos e histológicos de animais de diferentes idades, reforçando a possível relação discutida entre a DA e o DM2.

Diabetes mellitus (DM) is a widely accepted metabolic disorder that seems to be related to other diseases involving energy metabolism. One of these diseases is Alzheimer's disease (AD), since it was observed that diabetic patients could develop amnesia and create many characteristics, relating problems in the metabolism of peripheral organs with the Central Nervous System (CNS). However, there is not much knowledge about the opposite path, regarding the influence of AD on the functioning of peripheral organs such as, for example, the liver. The objective of this work is to verify if the interferences in the CNS, from an AD model, are able to modify the systemic glucose metabolism and possible alterations in the liver. A model of AD induced by intracerebroventricular (i.c.v.) administration of streptozotocin (STZ) by stereotaxic surgery in young and middle-aged Wistar rats was used. Each individual was weighed and had their nasoanal length measured, calculating the Lee Index. The animals were euthanized and liver tissue was collected and weighed. Before euthanasia, the animals had their blood glucose measured and also underwent oral glucose tolerance tests (oGTT) and intraperitoneal insulin tolerance tests (ipITT). Aging contributed to weight gain and size increase, but STZ resisted the weight of middle-aged animals. There were no changes in the Lee Index or fasting blood glucose in either group. The ipITT results appreciated that STZ made young animals resistant to insulin. Middle-aged animals also remained resistant, due to the effects of aging on these individuals. The oGTT indicated that young animals that received STZ did not develop glucose intolerance, but middle-aged animals did. It was observed that the worsening of the relative weight of the liver due to the weight gain and increase in size observed in these animals. Histological data indicated that STZ increased the cytoplasmic area of the hepatocytes of both animals as well as increased the volume and diameter of the nucleus of young animals. Aging was also responsible for the increase in specific morphometric parameters in the nucleus of hepatocytes. In the protein expression analysis, the basal phosphorylation of the IRS-1 proteins (in serine residues), AKT, STAT3, JAK2, JNK and NF-kB p65 were not altered, as well as the signaling proteins of ER stress, PERK and BiP. In view of the results obtained, it is concluded that with the animal model used, it was possible to observe that the central metabolic alterations caused by STZ, in addition to aging, produced changes in morphological, metabolic and histological aspects of animals of different ages, reinforcing the possible relationship discussed between AD and DM2.