Investigação clínico-molecular de pacientes com a síndrome de Gomez-López-Hernández (displasia dérmica - cerebelo - trigeminal)

Abstract

Introduction: Gomez-López-Hernández syndrome (GLHS) or cerebellum-trigeminal-dermal dysplasia was described for the first time by Gomez in 1979 in a patient who had focal alopecia, ataxia, trigeminal anesthesia, and morphological anomalies, such as brachycephaly/brachyturricephaly and midface hypoplasia. After the first description, it was noticed that ataxia was caused by a cerebellar malformation – rhombencephalosynapsis (RES), characterized by partial or complete fusion of cerebellar hemispheres. To our knowledge, there are about 57 cases of GLHS already described worldwide, and the patients reported are single cases or case series without a standardized clinical, morphological, and neuropsychological assessment. The etiology of this syndrome remains unknown, however there is evidence of genetic etiology. The whole exome sequencing (WES), through next generation sequence technology (NGS), has been used in the last two decades as diagnostic tool for monogenic syndromes and to discover candidate genes associated to syndromes whose etiology remains unknown. Objectives: The purpose of this study was to characterize 13 patients with GLHS through morphological, neuropsychological, and molecular evaluation. Methods: We performed a standardized clinical evaluation composed by anamnesis, neurological and neuropsychological evaluation in these patients. Moreover, brain magnetic image was performed in 12 patients, including high-resolution, heavily T2-weighted (HRT2) sequences in six patients to analyze the trigeminal nerves. Regarding molecular evaluation, SNP-array and WES were undertaken. Results: All patients presented focal alopecia; two did not present RES (2/12 = 16.6%); brachycephaly/brachyturricephaly and mid-face retrusion were found in 84.6 and 92.3% of the patients, respectively; trigeminal anesthesia was present in five out of the 11 patients (45.4%); nine patients were submitted to neuropsychological evaluation and just one of them had IQ values in the intellectual disability range; however, five patients had borderline intellectual functioning. HRT2 sequences showed trigeminal nerve hypoplasia in four of the six patients; all four had clinical signs of trigeminal anesthesia in neurological evaluation. SNP-array did not show pathogenic copy number variation (CNVs) in the patients and the individual and cohort analysis of the variants identified in WES did not reveal a strong candidate gene for this syndrome. Conclusion: We propose that a diagnosis of GLHS should be considered in patients with at least two of the following criteria: focal alopecia, rhombencephalosynapsis, craniofacial anomalies (brachyturrycephaly, brachycephaly or mid-face retrusion), trigeminal anesthesia or hypoplasia/agenesis of the trigeminal nerve. Studies focusing on germline whole genome sequencing and DNA/RNA sequencing of the alopecia tissue may be the next step for the better understanding of GLHS etiology.

Introdução: A síndrome de Gomez-López-Hernández (SGLH) ou Displasia dérmica-cerebelo-trigeminal foi descrita a primeira vez por Gomez em 1979 em paciente que apresentava alopecia focal, ataxia, anestesia trigeminal e anomalias morfológicas como braquiturricefalia/braquicefalia e hipoplasia de face média. Após descrições posteriores de outros casos, notou-se que a ataxia era resultado de uma malformação cerebelar denominada rombencefalosinapse (RES), definida como fusão completa ou parcial dos hemisférios cerebelares. Já foram descritos aproximadamente 57 casos dessa síndrome no mundo, sendo que os dados de pacientes relatados são publicados como relatos de casos isolados ou séries de casos, sem apresentar uma avaliação fenotípica e neuropsicológica sistematizada. Até o momento, a etiologia dessa síndrome ainda não foi elucidada, no entanto, algumas evidências apontam para uma possível etiologia genética. O sequenciamento do exoma completo (do inglês, Whole Exome Sequence – WES), por meio da técnica de sequenciamento de próxima geração (do inglês, Next Generation Sequence - NGS), tem sido bastante utilizado nas duas últimas décadas como ferramenta para diagnóstico de síndromes monogênicas e, também, para descoberta de genes associados a síndromes cuja etiologia continua desconhecida. Objetivos: O objetivo desse projeto foi caracterizar do ponto de vista morfológico, neuropsicológico e molecular, uma série de 13 pacientes com diagnóstico clínico de SGLH. Métodos: Os pacientes foram submetidos a protocolo de avaliação clínica composto por anamnese, exames morfológico e neurológico, e avaliação neuropsicológica. Além disso, 12 dos 13 pacientes foram submetidos a exames complementares como ressonância magnética (RM) de crânio, incluindo seis casos em que foram feitas sequências ponderadas em T2 para avaliação de anatomia de nervo trigeminal. A avaliação molecular dos pacientes foi feita por meio das técnicas de Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-array) e de WES. Resultados: Todos os pacientes avaliados apresentaram alopecia focal; dois pacientes não apresentaram RES (2/12 = 16,6%); braquiturricefalia/braquicefalia esteve presente em 84,6% dos pacientes, hipoplasia de face média em 92,3% dos casos, e a anestesia trigeminal foi vista em cinco de 11 pacientes (45,4%). Dos pacientes submetidos a avaliação neuropsicológica (n=9), apenas um apresentou quociente de inteligência (QI) compatível com deficiência intelectual (DI); no entanto, outros cinco pacientes apresentaram QI na faixa de funcionamento intelectual limítrofe. A avaliação da imagem das sequências ponderadas em T2 em seis pacientes mostrou hipoplasia do nervo trigeminal em quatro pacientes que também apresentavam sinais de anestesia do nervo trigêmeo ao exame neurológico. Os exames de SNP-array não revelaram variações patogênicas no número de cópias (do inglês, copy number variation - CNVs) nos pacientes analisados e a análise individual e conjunta das variantes encontradas no exame de sequenciamento exômico não revelou forte gene candidato para síndrome. Conclusão: A SGLH deve ser considerada em pacientes com pelo menos dois dos sinais a seguir: alopecia focal, RES, anomalias craniofaciais (braquicefalia, braquiturricefalia ou hipoplasia de face média), anestesia trigeminal ou hipoplasia/agenesia do nervo trigêmeo. Propõe-se que o sequenciamento do genoma de linhagem germinativa (do inglês, Whole Genome Sequencing – WGS), assim como o sequenciamento do DNA e RNA do tecido de alopecia sejam o próximo passo para melhor compreensão da etiologia da síndrome.