Efeitos do tratamento com nebivolol ou da denervação renal total sobre parâmetros cardiovasculares, renais e autonômicos na insuficiência renal experimental

Abstract

Diversos mecanismos estão envolvidos na evolução da insuficiência renal crônica (IRC), incluindo a hiperatividade simpática renal, a disfunção autonômica, o estresse oxidativo e a diminuição da biodisponibilidade do óxido nítrico. Dentre estes mecanismos, especial atenção tem sido dada à hiperatividade nervosa simpática e suas consequências na evolução da IRC. Existem hipóteses que relacionam a hiperativação de fibras nervosas aferentes renais, com a modulação positiva da eferência simpática para a periferia, e, portanto, um potente contribuinte para a perda progressiva da função renal. Baseado nestas hipóteses, buscamos avaliar a atividade vasomotora simpática para três territórios distintos do sistema nervoso simpático, lombar esplâncnico e renal na IRC. Objetivamos também avaliar dois tipos diferentes de tratamento nestes animais, farmacológico e cirúrgico (denervação renal total) e verificar seus efeitos sobre a hiperatividade vasomotora simpática e sobre pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (FC), atividade nervosa simpática renal (ANSr), esplâncnica (ANSe) e lombar (ANSl) bem como o controle autonômico da FC, estresse oxidativo, biovariabilidade de NO.e sobre o processo fibrótico renal na IRC. Para tanto utilizamos um fármaco simpatolítico ?1- adrenérgico de terceira geração com possíveis ações renoproteroras, o Nebivolol (5mg/kg/dia) via gavagem durante 4 semanas,. Após oito semanas da indução da IRC os animais apresentaram aumento da ANSr, ANSe e ANSl, e HA, sem alteração na FC. O desbalanço autonômico cardíaco nos animais IRC foi identificado pelo aumento do poder do espectro de low frequency (LF) e diminuição do poder do espectro do high frequency (HF) para a FC. Os animais IRC apresentaram fibrose glomerular demonstrada pelo aumento na marcação de colágeno VI (COL IV) em glomérulos, túbulos e interstício. O Nebivolol não reduziu a PAM e a ANS para nenhum território avaliado, bem como não alterou a FC e a fibrose renal. Verificamos que o tratamento com Nebivolol normalizou a desautonomia para o coração nos animais IRC, e aumentou a taxa de sobrevida dos animais IRC. Em outro grupo de animais avaliamos os efeitos da denervação renal total sobre a PAM, FC, ANSl e ANSe, creatinina plasmática e proteinúria. Para tanto, realizamos a curirgia de denervação na quinta semana após a cirurgia de nefrectomia 5/6. Com isso, verificamos que a denervação renal promoveu redução efetiva da PAM, sem alteração da FC. Diminuição da ANSe e ANSl, da creatinina plasmática e da proteinúria. Concluímos que os animais com IRC apresentam hiperatividade vasomotora simpática para três territórios importantes na determinação da resistência periférica total o que influencia hipertensão arterial. Nós concluímos que a retirada da inervação aferente renal colaborou para diminuição da eferência simpática, o que contribuiu para a melhora da função renal destes animais.

Several mechanisms have been implicated in the evolution of chronic kidney disease (CKD), including renal sympathetic nerve hyperactivity, autonomic dysfunction, oxidative stress and decreased bioavailability of nitric oxide (NO). Among these mechanisms, special attention has been given to sympathetic nerve hyperactivity and its consequences in the evolution of CKD. Special attentions have been given to hyperstimulation of renal afferent nerve fibers activating the sympathetic activation to target organs, contributing to the progressive loss of renal function. Based on this hypothesis, we evaluated the sympathetic vasomotor activity for three different sympathetic nervous system targets: lumbar and splanchnic and kidney in a model of CKD. We also aimed to evaluate the effects of two different types of treatment , a pharmacological and a surgical (total renal denervation) and they effects on mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR), sympathetic nerve activity to the kidney (rSNA), splanchnic (sSNA) and lumbar (lSNA), as well as autonomic control of HR, systemic oxidative stress, NO bioavailability and renal fibrotic process in CKD. A sympatholytic β1­ adrenergic drug of third generation, with possible renal protective actions, Nebivolol (5 mg / kg / day) was given by gavage for 4 weeks. After eight weeks of CKD induction the animals showed increased rSNA, sSNA and lSNA, as well as established hypertension, with no change in HR. Cardiac autonomic imbalance in CKD animal was identified by the increased of low frequency power spectrum (LF) and decreased of high power spectrum frequency (HF) to the HR. CKD animals showed glomerular fibrosis demonstrated by the increase in collagen VI expression (COL IV) in glomeruli, tubules and interstitium. Nebivolol unchanged MAP, HR, SNA for any rated territory or renal fibrosis. However, nebivolol normalized autonomic imbalance to the heart and increased the survival rate of CKD animals. In another group of animals, we evaluated the effects of total renal denervation on MAP, HR, lSNA and sSNA, as well plasma creatinine and proteinuria. Thus, we performed the denervation in the fifth week after nephrectomy surgery 5/6. We found that renal denervation redeced MAP, with no change in HR, decreased sSNA and lSNA, plasma creatinine and proteinuria. We conclude that CKD animals present sympathetic vasomotor hyperactivity to three important territories that determines the total peripheral resistance influencing blood pressure. We suggest that the removal of afferent renal fibers may contribute to the decrease in sympathetic nerve activity and improvement of renal function in CKD