Ácido zoledrônico intravenoso para osteoporose pós-menopausal: revisão sistemática e metanálise

Abstract

Background: Osteoporosis compromises bone strength and increases fracture risk. Fractures are responsible for high morbidity leading to low quality of life and high mortality. Zoledronate inhibits the activity of osteoclasts, preventing loss of bone mass and reducing risk of fractures. Objectives: To determine the efficacy and safety of zoledronate therapy for preventing and treating postmenopausal osteoporosis. Search methods: We searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, four trial registers, two conference abstract books and the bibliographies of included studies (May 2020). Selection criteria: We included all randomised controlled trials (at least one year-long) comparing zoledronate with placebo or other bisphosphonates in postmenopausal women. Data collection and analysis: We used standard methodological procedures expected by Cochrane. Two review authors independently assessed risk of bias and extracted data about efficacy and safety. Main results: We included in this review thirteen trials with 12,871 participants. Nine trials accounted for 10,068 osteoporotic women (five studies compared zoledronate with placebo; one investigated different doses and frequencies of zoledronate versus placebo; two compared zoledronate with alendronate; and one assessed zoledronate versus ibandronate). Four trials accounted for 2803 osteopenic women (two studies compared different doses and frequencies of zoledronate with placebo; and other two assessed different frequencies of zoledronate versus placebo, with a long follow-up period). Trials size varied from 50 to 7765 participants. Participants mean age ranged from 54 to 73 years. We rated seven studies at unclear or high risk of bias for at least two domains, and four at low risk of bias for all domains. The most common sources of bias were no description of random sequence generation and allocation concealment, and lack of blinding of participants and personnel. Based on one study comparing zoledronate 5 mg yearly with placebo for osteoporotic women during a three year-period:- the rate of morphometric vertebral fracture is 33 women per 1000 in the zoledronate group (range 26 to 41) and 109 per 1000 in the control group (absolute difference of 7.6% fewer events (8.3% fewer to 6.8% fewer) (high-certainty evidence));- the rate of non-vertebral fracture is 79 women per 1000 in the zoledronate group (range 68 to 94) compared with 106 per 1000 in the control group (absolute difference of 2.6% fewer events (3.8% fewer to 1.2% fewer) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the rate of hip fracture is 14 women per 1000 in the zoledronate group (range 10 to 20) and 23 per 1000 in the control group (absolute difference of 0.9% fewer events (1.3% fewer to 0.3% fewer) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the rate of cardiovascular event is 57 women per 1000 in the zoledronate group (range 47 to 68) and 53 per 1000 in the control group (absolute difference of 0.3% more events (0.6% fewer to 1.5% more) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the mean percentage difference in CTX (C-terminal telopeptide of type 1 collagen) is 63.16% lower (51.44% lower to 74.88% lower) with zoledronate and 13.99% higher with placebo (moderate certainty evidence; downgraded for imprecision)); - the mean percentage difference in bone mineral density (BMD) is: at lumbar spine, 6.67% higher (5.34% higher to 8% higher) with zoledronate and 0.27% lower with placebo; and at total hip, 6.07% higher (5.91% higher to 6.23% higher) with zoledronate and 1.88% lower with placebo (high-certainty evidence). Based on one study comparing zoledronate 5 mg each 18 months with placebo for osteopenic women during a six-year period:- the rate of morphometric vertebral fracture is 25 women per 1000 in the zoledronate group (range 16 to 39 ) and 64 per 1000 in the control group (absolute difference of 3.9% fewer events (4.8% fewer to 2.5% fewer) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the rate of non-vertebral fragility fracture is 108 women per 1000 in the zoledronate group (range 87 to 135) and 178 per 1000 in the control group (absolute difference of 6.9% fewer events (9.1% fewer to 4.3% fewer) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the rate of hip fracture is 8 women per 1000 in the zoledronate group (range 3 to 19) and 12 per 1000 in the control group (absolute difference of 0.4% fewer events (0.9% fewer to 0.7% more) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the rate of cardiovascular event is 118 women per 1000 in the zoledronate group (range 93 to 150) and 128 per 1000 in the control group (absolute difference of 1% fewer events (3.5% fewer to 2.2% more) (moderate-certainty evidence; downgraded for imprecision));- the mean percentage difference in CTX is 58.3% lower (56.96 to 59.64% lower) with zoledronate and 10.2% higher with placebo (high-certainty evidence);- the mean percentage difference in BMD is: at lumbar spine, 8.46% higher (8.43% higher to 8.49% higher) with zoledronate and 1.14% lower with placebo; and at total hip, 7.44% higher (7.42% higher to 7.46% higher) with zoledronate and 3.97% lower with placebo (high-certainty evidence). Authors' conclusions: Moderate to high-certainty evidence indicates zoledronate is efficacious and safe during a three-year period (5 mg yearly) for osteoporotic women and a six-year period (5 mg each 18 months) for osteopenic women. Evidence supports the action of zoledronate lasts for more than 12 months, increasing bone mass and reducing bone markers. This might justify carrying out studies for osteoporotic women with longer intervals and large number of participants to evaluate reduction in number of fractures. The toxicity profile of zoledronate appears acceptable, with frequent non-serious transient adverse effects.

Introdução: A osteoporose compromete a resistência óssea e aumenta o risco de fraturas. As fraturas são responsáveis por alta morbidade, baixa qualidade de vida e alta mortalidade. O zoledronato inibe a atividade dos osteoclastos reduzindo a perda de massa óssea e, consequentemente, o risco de fraturas. Objetivos: Determinar a eficácia e a segurança do zoledronato na prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausal. Métodos: Pesquisamos os registros de quatro base de dados: CENTRAL, MEDLINE, Embase e LILACS-BVS, livros de resumos de conferências e as bibliografias dos estudos incluídos (maio de 2020). Incluímos todos os ensaios clínicos randomizados com pelo menos um ano de duração comparando o zoledronato com placebo ou outros bisfosfonatos em mulheres pós-menopáusicas. Dois autores da revisão avaliaram, de forma independente, o risco de viés e extraíram dados sobre eficácia e segurança do zoledronato. Resultados: incluímos nesta revisão treze ensaios com 12.871 participantes. Nove estudos contaram com a participação de 10.068 mulheres osteoporóticas sendo que cinco desses compararam zoledronato com placebo; um investigou doses e frequências diferentes de zoledronato versus placebo; dois compararam zoledronato com alendronato; e um comparou zoledronato com ibandronato. Quatro estudos representaram 2803 mulheres osteopênicas, sendo que dois desses compararam doses e frequências diferentes de zoledronato com placebo e os outros dois avaliaram diferentes frequências de zoledronato versus placebo, com um longo período de acompanhamento. No total os estudos avaliados contaram com 50 a 7765 participantes, com idade média variando de 54 a 73 anos. Sete estudos apresentaram risco incerto ou alto de viés para pelo menos dois domínios e quatro, baixo risco de viés para todos os domínios considerados. As fontes mais comuns de viés foram a ausência de descrição da geração da sequência aleatória, a ocultação da alocação, e a falta de cegamento dos participantes e dos profissionais envolvidos. Com base em somente um estudo de maior duração comparando o zoledronato 5 mg ao placebo para mulheres osteoporóticas com infusões anuais durante um período de três anos, a taxa de fratura vertebral morfométrica foi de 33 mulheres por 1000 no grupo zoledronato (variou de 26 a 41) e de 109 por 1000 no grupo controle (diferença absoluta de 7,6% menos eventos (variou de 6,8% a 8,3% menos) (alta certeza da evidência)); a taxa de fratura não vertebral foi de 79 mulheres por 1.000 no grupo zoledronato (variou de 68 a 94) em comparação com 106 por 1000 no grupo controle (diferença absoluta de 2,6% menos eventos (1,2% a 3,8% menos) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a taxa de fratura de quadril foi de 14 mulheres por 1.000 no grupo zoledronato (variou de 10 a 20) e de 23 por 1.000 no grupo controle (diferença absoluta de 0,9% menos eventos (0,3% a 1,3% menos) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a taxa de evento cardiovascular foi de 57 mulheres por 1000 no grupo do zoledronato (variou de 47 a 68) e de 53 por 1000 no grupo controle (diferença absoluta de 0,3% mais eventos (variou de 0,6% a 1,5% a mais) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a diferença percentual média no valor do CTX (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1) foi 63,16% menor (51,44% a 74,88% menor) com o zoledronato e 13,99% maior com o placebo (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão); a diferença percentual média da densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar foi 6,67% maior (5,34% a 8% maior) com o zoledronato e 0,27% menor com o placebo e no fêmur total a diferença foi 6,07% maior (5,91% a 6,23% maior) com o zoledronato e 1,88% menor com o placebo (alta certeza da evidência). Com base em somente um estudo de maior duração de tratamento comparando o zoledronato 5 mg a cada 18 meses com o placebo em mulheres osteopênicas durante um período de seis anos, a taxa de fratura vertebral morfométrica foi de 25 mulheres por 1.000 no grupo zoledronato (variou de 16 a 39) e 64 por 1.000 no grupo controle (diferença absoluta de 3,9% menos eventos (2,5% a 4,8% menos) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a taxa de fratura não vertebral foi de 108 mulheres por 1.000 no grupo zoledronato ( variou de 87 a 135) e 178 por 1000 no grupo controle (diferença absoluta de 6,9% menos eventos (4,3% a 9,1% menos) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a taxa de fratura de quadril foi de 8 mulheres por 1000 no grupo zoledronato (variou de 3 a 19) e 12 por 1000 no grupo controle (diferença absoluta de 0,4% menos eventos (0,9% a menos a 0,7% a mais) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a taxa de eventos cardiovasculares foi de 118 mulheres por 1.000 no grupo zoledronato (variou de 93 a 150) e 128 por 1000 no grupo controle (diferença absoluta de 1% menos eventos (3,5% a 2,2% a mais) (moderada certeza da evidência, rebaixada por imprecisão)); a diferença percentual média no valor do CTX foi 58,3% menor com zoledronato (56,96% a 59,64% menor) e 10,2% maior com placebo (alta certeza da evidência); a diferença percentual média da DMO na coluna lombar foi 8,46% maior com zoledronato (variou de 8,43% a 8,49%) e 1,14% menor com placebo; e no fêmur total a diferença foi 7,44% maior com zoledronato (variou de 7,42% a 7,46%) e 3,97% menor com placebo (alta certeza da evidência). Conclusão: Evidência de moderada a alta certeza indica que o zoledronato na dose de 5mg ao ano, por um período de três anos, é eficaz e seguro para mulheres osteoporóticas e na dose de 5 mg a cada 18 meses por um período de seis anos para mulheres osteopênicas. A evidência reforça que a ação do zoledronato perdura por mais de 12 meses, aumentando a massa óssea e reduzindo os marcadores ósseos. Essa evidência justificaria a realização de estudos com o zoledronato para mulheres osteoporóticas, os quais envolvessem intervalos de tempo maiores entre as doses e com avaliação da ocorrência de fraturas. O perfil de toxicidade do zoledronato parece ser aceitável, contudo, há frequentes efeitos adversos transitórios não graves.