Introduction: In the face of the vulnerability of neonates regarding the occurrence of Adverse Drug Reactions (ADRs), tools for determining the causality of ADRs are essential for the practice of clinical pharmacy. Objective: To compare the Du and Naranjo algorithms in determining the causality of ADRs in neonates by analyzing inter-rater and inter-instrument reliability. Methods: Approved by the Ethics and Research Committee of the Onofre Lopes University Hospital under nº 2,591,495/2018, this observational and prospective study was developed in neonates admitted under intensive therapy in a maternity hospital in Natal/Brazil between January 2019 and December 2020. The causality algorithms Naranjo et al. and Du et al. were applied by three independent clinical pharmacists in the collected cases of suspected ADRs. The performance of these tools among themselves and the evaluators was measured by Cohen's Kappa (k). Results: We evaluated 79 suspected cases of ADRs that were observed in 57 neonates, especially females (30; 56.6%). Du proved to be more effective as it obtained a higher proportion of probable (10.1 – 27.9%) and defined ADRs (53.2 – 79.8%). On the other hand, less reproducible (global k = 0.108; 95%CI 0.064 – 0.149) when compared to Naranjo (global k = 0.402; 95%CI 0.379 – 0.429). There was no agreement between the methods (global k = -0.031; 95%CI -0.049 – 0.065). Conclusion: The tools are not equivalent in terms of causality assessment, however, the Du algorithm is more suitable for the context of neonatal intensive care.Introdução: Diante da vulnerabilidade dos neonatos referente a ocorrência de Reações Adversas a Medicamentos (RAM), ferramentas para determinação de causalidade de RAM são essenciais para a prática da farmácia clínica. Objetivo: Comparar os algoritmos de Du e de Naranjo na determinação da causalidade de RAM em neonatos por meio da análise de confiabilidade entre avaliadores e entre instrumentos. Métodos: Aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes sob nº 2.591.495/2018, este estudo observacional e prospectivo foi desenvolvido em neonatos internados sob terapia intensiva de uma maternidade em Natal/Brasil entre janeiro de 2019 e dezembro de 2020. Os algoritmos de causalidade Naranjo et al. e Du et al. foram aplicados por três farmacêuticas clínicas independentes nos casos coletados de RAM suspeitas. O desempenho destas ferramentas entre si e entre os avaliadores foi mensurado pelo Kappa de Cohen (k). Resultados: Avaliaram-se 79 casos suspeitos de RAM que foram observados em 57 neonatos, sobretudo do sexo feminino (30; 56,6%). Du mostrou-se mais efetivo por obter maior proporção de RAM prováveis (10,1 – 27,9%) e definidas (53,2 – 79,8%). Em compensação, menos reprodutível (k global = 0,108; IC95% 0,064 – 0,149) quando comparado ao Naranjo (k global = 0,402; IC95% 0,379 – 0,429). Não houve concordância entre os métodos (k global = -0,031; IC95% -0,049 – 0,065). Conclusão: As ferramentas não são equivalentes quanto a avaliação de causalidade, contudo o algoritmo de Du se mostra mais adequado ao contexto de terapia intensiva neonatal.