Introduction: Diabetes and obesity are correlated diseases that cause other comorbidities. Knowing the mechanisms of action and interaction of these diseases allows developing less painful and more effective technologies when compared to the use of subcutaneous injection of insulin. The intestinal epithelium has a special role as diseases and undergoes hypertrophy in conditions of hyperglycemia. The use of OI (oral insulin) improves physical parameters and morphologically changes the intestinal epithelium and adipose tissue, reversing changes generated in the conditions of hyperglycemia by the intake of HFD (high-fat diet). Methods: Pre-clinical interdisciplinary research, in which 48 male Wistar rats were kept for 60 days separated into four groups of 12 animals, being: Group 1 control (standard laboratory diet + water gavage); Group 2 (standard laboratory diet + OI); Group 3 (HFD + water); Group 4 (HFD + OI). Rat body weight, intestine weight (duodenum, jejunum and cecum) and fat (omental, retroperitoneal, epididimal and mesenteric), histology and histomorphometry of intestines and fat, mucosal and epithelial thickness and fasting intestinal glucose were analyzed. Results: Oral insulin reduces the gain of adipose tissue, body weight and intestinal weight in rats submitted to a high fat diet. The small intestine is sensitive to oral insulin and changes its epithelium according to diet and in the presence of insulin. Oral insulin supplementation proved to have an effect on 10 parameters analyzed in concomitant administration with HFD (body weight, adiposity index, reduced hypertrophy and increased adipocyte hyperplasia, reduced fasting glycemia, reduced intestinal weight, increased villus, reduction of ileum villus width, reduction of ileum villus area and reduction of the epithelium thickness from ileum); and demonstrated an effect on 2 parameters analyzed in concomitant administration with a standard diet (increase of the villus width of the ileum and an increase in the villus area of the ileum). HFD also had an effect on the sample, the body, intestinal and fat weight of the rats that received HFD was significantly higher than the group that received standard laboratory diets. Hypertrophy had noted in the adipocytes of rats that received HFD. Conclusions: OI has an effect on the intestinal epithelium and adipose tissue, which has shown to regress the changes resulting from HFD. Suggest that OI could promote a greater or even total regression of the changes caused by HFD. Suggest that OI has a cytoprotective effect on GIT and adipose tissue in the presence of HFD.Introdução: Diabetes e obesidade são doenças correlacionadas que provocam outras comorbidades. Conhecer os mecanismos de ação e interação destas doenças permite desenvolver tecnologias menos dolorosas e mais efetivas quando comparadas ao uso de injeção de insulina subcutânea. O epitélio intestinal possui especial papel em ambas as doenças e sofre hipertrofia em condições de hiperglicemia. O uso de IO (insulina oral) melhora parâmetros séricos e altera morfologicamente o epitélio intestinal e o tecido adiposo, revertendo alterações geradas nas condições de hiperglicemia pela ingesta de DH (dieta hiperlipídica). Métodos: Pesquisa pré-clínica interdisciplinar, na qual 48 ratos Wistar machos foram mantidos por 60 dias separados em quatro grupos de 12 animais, sendo: Grupo 1 controle (dieta padrão de laboratório + gavagem de água); Grupo 2 (dieta padrão de laboratório + IO); Grupo 3 (DH + água); Grupo 4 (DH+IO). Foram analisados o peso corporal do rato, o peso de intestinos (duodeno, jejuno íleo e ceco) e gorduras (omental, retroperitoneal, epididimal e mesentérica), a histologia e histomorfometria de intestinos e gorduras, espessura de camada mucosa e epitelial intestinal e glicemia de jejum. Resultados: A insulina oral reduz o ganho de tecido adiposo, de peso corporal e de peso intestinal em ratos submetidos a dieta hiperlipídica. O intestino delgado é sensível à insulina oral e muda seu epitélio de acordo com a dieta e em presença de insulina. A suplementação oral de insulina provou ter efeito sobre 10 parâmetros analisados em administração concomitante com DH (peso corporal, índice de adiposidade, redução da hipertrofia e aumento da hiperplasia nos adipócitos, redução da glicemia de jejum, redução do peso intestinal, aumento da largura de vilosidade do duodeno, redução da largura de vilosidade do íleo, redução da area de vilosidades do íleo e redução da espessura do epitélio do íleo), e demonstrou efeito sobre 2 parâmetros analisados em administração concomitante com dieta padrão (aumento da largura de vilosidade de íleo e aumento da area de vilosidade do íleo). A DH também apresentou efeito sobre a amostra, o peso corporal, intestinal e das gorduras dos ratos que receberam DH foi significativamente maior do que o grupo que recebeu ração padrão de laboratório. Notou-se hipertrofia nos adipócitos dos ratos que receberam DH. Conclusões: A IO exerce efeito sobre o epitélio intestinal e tecido adiposo que demonstra regredir as alterações advindas da DH. Sugere-se que a IO poderia promover regressão maior ou até mesmo total das alterações causadas pela DH. Sugere-se que a IO exerça efeito citoprotetor ao TGI e tecido adiposo em presença de DH.